Účinky tirofibanu u diabetiků podstupujících elektivní perkutánní koronární intervenci

Úvod Diabetes je hlavním rizikovým faktorem pro onemocnění koronárních tepen a diabetici jsou považováni za ekvivalent ICHS při absenci ICHS1. Přítomnost ICHS a diabetu způsobuje, že pacient je vystaven mnohem vyššímu riziku budoucí morbidity a mortality. Navíc je perkutánní koronární intervence (PCI) u diabetiků spojena s vyšším rizikem závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE). Několik studií také naznačilo, že uvolňování srdečních biomarkerů během PCI procedur má nezávislou předvídatelnost horší prognózy z hlediska morbidity i úmrtí. Kromě toho předchozí výzkumy naznačovaly, že inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (GPI) by měly být rutinně používány u všech diabetiků podstupujících PCI kvůli jejich vyššímu sklonu k rozvoji hyperagregačního stavu během takových postupů, který je vystavuje vyššímu riziku rozvoje poškození myokardu a následného uvolňování srdečních biomarkerů. Nedávné výzkumy však naznačují, že vysoká dávka klopidogrelu (600 mg podaná alespoň 4 hodiny před intervencí) je stejně protektivní jako abciximab u pacientů s nízkým rizikem podstupujících elektivní PCI 2. Předběžné zatížení vysokou dávkou klopidogrelu bez GPI se tedy stalo standardem pro nízké riziko pacientů podstupujících elektivní PCI. V literatuře jsou k dispozici omezené údaje, které naznačují, že rutinní podávání GPI před PCI u diabetických pacientů s předběžnou dávkou klopidogrelu je skutečně přínosné. Proto se tento soud koná.

Zkušenosti s vysokou dávkou tirofibanu Několik studií provedených po dokončení TARGETu silně naznačovalo, že bolusová dávka tirofibanu 10 µg/kg je neadekvátní3. Dávkovací režim TARGET tirofibanu inhiboval agregaci krevních destiček zprostředkovanou 20 uMADP pouze o 60–66 % od 15–60 minut po zahájení léčby, když byl testován s PPACK jako vzorkem antikoagulantu, a v důsledku rychlé redistribuce ve tkáních poskytl plazmatickou hladinu tirofibanu 35-40 ng/ml4. Abciximab, jak byl dávkován ve studii TARGET, ve stejném časovém období vyvolal 90-95% inhibici agregace krevních destiček. Tento rozdíl v rozsahu inhibice agregace krevních destiček byl navržen jako důvod, proč se ve studii TARGET vyskytlo více ischemických příhod souvisejících s procedurou u subjektů užívajících tirofiban.

K dnešnímu dni bylo popsáno několik publikovaných studií s použitím jediného vysokodávkového bolusu (SHDB) tirofibanu v různých klinických podmínkách. Celkově vzato, více než 600 pacientů dostalo v těchto klinických studiích SHDB tirofibanu bez důkazů o větším než očekávaném zvýšení frekvence krvácivých příhod nebo trombocytopenie. Různé klinické, angiografické a echokardiografické parametry všechny konzistentně prokazují, že SHDB tirofibanu je lepší než placebo a zdá se být srovnatelný s abciximabem.

Dvě dosavadní studie prokázaly, že ve stejném dávkovacím paradigmatu SHDB tirofibanu dosahuje srovnatelné úrovně inhibice krevních destiček jako abciximab u pacientů podstupujících PCI4, 5.

Největší zkušeností publikovanou Danzi a kolegy byla observační studie s 554 pacienty, která srovnávala bezpečnost a účinnost SHDB tirofibanu u pacientů s PCI s kohortou pacientů s PCI, kteří dostávali abciximab6. Pacienti byli zařazováni postupně: prvních 280 dostávalo abciximab a dalších 274 dostávalo HDB tirofiban. Výskyt závažných krvácivých příhod nebo komplikací krvácení v přístupovém místě u pacientů léčených SHDB tirofibanem byl nižší než u abciximabu. Navíc bodový odhad incidence hospitalizačních a 30denních závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) ve skupině tirofibanu s SHDB byl ve skutečnosti nižší než ve skupině s abciximabem (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,65). Tyto klinické zkušenosti naznačují, že SHDB tirofiban podávaný v době PCI je bezpečný a může přinést výsledky podobné abciximabu.

Danzi a kolegové publikovali druhou klinickou studii porovnávající echokardiografické, angiografické a klinické výsledky u 100 pacientů s infarktem myokardu s elevací ST segmentu (STEMI), kteří byli léčeni SHDB tirofibanem versus abciximabem7. U pacientů léčených HDB tirofibanem ve srovnání s abciximabem došlo k mírně většímu zlepšení echokardiografických výsledků. Angiografické a klinické výsledky byly pro obě skupiny podobné. Opět platí, že i když u žádné léčebné skupiny nebyla hlášena žádná incidence velkého krvácení nebo závažné trombocytopenie, ve skutečnosti bylo u pacientů léčených tirofibanem SHDB ve srovnání s abciximabem méně epizod mírného krvácení (4 % vs. 8 %; P = 0,71). Stručně řečeno, tato klinická zkušenost prokázala, že SHDB tirofiban podávaný v době PCI byl srovnatelný s abciximabem v léčbě pacientů se STEMI podstupujících PCI.

Druhý rukopis STEMI popsal design studie a demografii studie STRATEGY, která hodnotila pacienty se STEMI, kteří byli randomizováni k podávání buď SHDB tirofibanu + sirolimu elučnímu stentu nebo abciximabu + holému kovovému stentu. Tato studie potvrdila zjištění Danziho a spolupracovníků a také zjistila, že tirofiban SHBD vedl ke stejným výsledkům ve srovnání s pacienty léčenými Abciximabem, s trendem k nižší míře krvácení při režimu SHBD tirofibanu8 Hodnotila studie ADVANCE účinnost a bezpečnost SHDB tirofibanu ve srovnání s placebem při léčbě vysoce rizikových pacientů9. Do studie bylo zařazeno 202 pacientů buď s okluzí jedné koronární arterie/diabetem, s diagnostikovaným NSTEMI nebo s multicévním onemocněním koronární arterie. Tato studie prokázala statisticky významný pokles 6měsíčního užívání MACE nebo záchranného GP IIb/IIIa inhibitoru u pacientů léčených HDB tirofibanem oproti placebu (19,8 % vs. 34,7 %; P=0,01). Bylo prokázáno, že SHDB tirofiban významně snižuje nárůst srdečních markerů (troponin I i CK-MB) spojený s ischemickými příhodami. Analýza podskupin prokázala statisticky významný pokles ve snížení primárního cílového ukazatele u pacientů s diabetem a AKS léčených SHDB tirofibanem. Konečně nedošlo k žádnému velkému krvácení, potřebě transfuze červených krvinek nebo těžké trombocytopenii a nebyl žádný významný rozdíl v četnosti dokonce i malého krvácení mezi pacienty léčenými tirofibanem SHDB a pacienty léčenými placebem (4 % vs. 1 %; P = 0,19).

Stručně řečeno, tyto studie představují významnou klinickou zkušenost prokazující bezpečnost a účinnost SHDB tirofibanu podávaného v době PCI.

Mechanické/farmakologické zdůvodnění očekávaného přínosu Očekává se, že použití Tirofibanu, podávaného v jedné vysoké dávce bolusu, bude působit na konečnou společnou cestu aktivace krevních destiček, takže zcela obejde aktivaci signálu zprostředkovanou COX-1 (intracelulární dráhu, na které Aspirinem zprostředkovaná inhibice krevních destiček je založena na). Použití SHDB Tirofiban bude mít za následek dramatickou inhibici aktivace krevních destiček ve srovnání s pacienty léčenými samotným aspirinem a klopidogrelem, což povede k významnému a hlubokému zvýšení funkce krevních destiček, což je v kontrastu s dávkou TACTICS10.

Cíl výzkumu Ultegra RPFA je automatický turbidimetrický test plné krve určený k hodnocení funkce krevních destiček na základě schopnosti aktivovaných krevních destiček vázat se na fibrinogen12. Ultegra RPFA je stejně přesná a přesná jako konvenční turbidimetrická agregometrie krevních destiček13 a nedávná studie prokázala, že měření nezávisí na operátorovi ani je neovlivňují souběžné léky, hematologické parametry nebo demografické údaje14.

Cílem tohoto návrhu je provést pilotní studii zkoumající funkci krevních destiček pomocí Ultegra RPFA u diabetických pacientů podstupujících elektivní PCI při léčbě tirofibanem a vysokou nasycovací dávkou (600 mg) klopidogrelu oproti vysoké nasycovací dávce samotného klopidogrelu.

Další testy průtokové cytometrie a agregace destičkových monocytů budou analyzovány podobným způsobem před a po léčbě.

Výchozí krevní vzorky budou také hodnoceny na lipidový profil, Hs-CRP, FBS, renální funkce, jaterní funkce, CBC a HbA1c.

Nulová hypotéza Očekává se, že rameno tirofibanu poskytne více než 90% inhibici agregace krevních destiček ve srovnání s ramenem samotného Clopidogrelu, které poskytne maximálně 50% inhibici agregace krevních destiček. Proto se v této pilotní studii očekává očekávaný rozdíl 40 % v inhibici krevních destiček.

Koncové body

Primární cílový bod:

Zkoumat velikost inhibice agregace krevních destiček pomocí SHBD tirofibanu s klopidogrelem versus klopidogrel samotný před randomizací, 10 minut (t=0) a 8 hodin (t=8) po podání tirofibanu.

Pozorovací bod:

1. Rozdíl průtokové cytometrie a agregace trombocytárních monocytů mezi těmito dvěma skupinami.
2. Výskyt uvolnění troponinu T 12 hodin po PCI mezi těmito dvěma skupinami.
3. Rozdíl v průměrném troponinu T mezi skupinami 12 hodin po PCI.
4. Velké nežádoucí srdeční příhody (MACE) 24 hodin a 30 dní po PCI.

Sledování Všichni vyšetřovaní pacienti (nezávisle na jejich stavu AR) budou klinicky sledováni po dobu 1 měsíce, aby se vyhodnotil pozorovací bod.

Návrh a postupy studie:

Typ studie Toto je randomizovaná, otevřená, placebem kontrolovaná studie (se záchranným tirofibanem jako záchrannou) v jediném centru.

Statistické úvahy

Počet pacientů Zařazování do studie bude ukončeno, jakmile bude celkem 44 pacientů randomizovaných k léčbě Tirofibanem (kromě Aspirinu, Heparinu a 600 mg Clopidogrelu) vs. Aspirinu, Heparinu a 600 mg klopidogrelu samotných a kteří skutečně podstoupí PCI.

Statistická analýza Budou provedeny dvě analýzy; první je založen na záměru léčit a druhý zvažuje záchranné podávání tirofibanu a bude odrážet aktuální léčbu. Protože primární výsledky souvisejí s analýzou funkce krevních destiček nezávislou na operátorovi, neočekáváme zkreslení při interpretaci konečných výsledků a závěrů.

Průběh hlavní studie 44 Diabetičtí pacienti odeslaní k elektivní PCI budou randomizováni do dvou skupin. Skupina 1: pacienti budou léčeni GPI, Tirofibanem (25 mcg/kg během 3minutové bolusové dávky a 0,15 mcg/kg/hod po dobu 12-24 hodin), která bude zahájena ihned po zavedení pouzdra. Skupina 2: pacienti budou léčeni ekvivalentním placebem.

Všem pacientům bude naloženo 600 mg klopidogrelu nejméně 4 hodiny před plánovanou intervencí.