Effektene av Tirofiban hos diabetespasienter som gjennomgår elektiv perkutan koronar intervensjon

Introduksjon Diabetes er en viktig risikofaktor for koronarsykdom, og diabetespasienter anses som CAD-ekvivalent i fravær av CAD1. Tilstedeværelsen av CAD og diabetes gjør pasienten til en mye høyere risiko for fremtidig sykelighet og dødelighet. Dessuten er perkutan koronar intervensjon (PCI) hos diabetikere assosiert med en høyere risiko for alvorlige kardiale hendelser (MACE). Flere studier har også antydet at frigjøring av hjertebiomarkører under PCI-prosedyrer har en uavhengig forutsigbarhet for en dårligere prognose når det gjelder både sykelighet og død. Videre antydet tidligere undersøkelser at glykoprotein IIb/IIIa-hemmere (GPI) bør brukes rutinemessig hos alle diabetikere som gjennomgår PCI på grunn av deres høyere tilbøyelighet til å utvikle en hyperaggregasjonsstatus under slike prosedyrer som setter dem i en høyere risiko for å utvikle myokardskade og påfølgende frigjøring av hjertebiomarkører. Nyere undersøkelser antydet imidlertid at høydose klopidogrel (600 mg gitt minst 4 timer før intervensjon) er like beskyttende som Abciximab hos lavrisikopasienter som gjennomgår elektiv PCI 2. Dermed har høydose klopidogrel forhåndsbelastning uten GPI blitt standarden for lav risiko pasienter som gjennomgår elektiv PCI. Det er begrensede data i litteraturen som tyder på at rutinemessig administrering av GPI før PCI hos diabetespasienter med høy dose preloading med klopidogrel faktisk er fordelaktig. Det er derfor denne rettssaken blir gjennomført.

Erfaring med høy dosering av tirofiban Flere studier utført etter fullføring av TARGET antydet sterkt at 10 µg/kg bolusdose av tirofiban er utilstrekkelig3. TARGET-doseringsregimet for tirofiban hemmet 20 uMADP-mediert blodplateaggregering bare med 60-66 % fra 15-60 minutter etter behandlingsstart når testet med PPACK som prøveantikoagulant, og som et resultat av rask omfordeling av vev ga plasmanivået tirofiban på 35-40 ng/mL4. Abciximab, slik det ble dosert i TARGET-studien, ga en 90-95 % hemming av blodplateaggregering i samme tidsperiode. Denne forskjellen i grad av hemming av blodplateaggregering ble foreslått som årsaken til at flere prosedyrerelaterte iskemiske hendelser oppsto blant forsøkspersoner som fikk tirofiban i TARGET-studien.

Til dags dato har flere publiserte studier blitt beskrevet ved bruk av enkelt høydosebolus (SHDB) av tirofiban i ulike kliniske omgivelser. Til sammen mottok mer enn 600 pasienter SHDB av tirofiban i disse kliniske studiene uten bevis for en større enn forventet økning i frekvensen av blødningshendelser eller trombocytopeni. En rekke kliniske, angiografiske og ekkokardiografiske endepunkter viser alle konsekvent at SHDB av tirofiban er overlegen placebo og ser ut til å være sammenlignbar med abciximab.

To studier til nå har vist at i samme doseringsparadigme oppnår SHDB av tirofiban sammenlignbare nivåer av blodplatehemming som abciximab gjør for pasienter som gjennomgår PCI4, 5.

Den største erfaringen publisert av Danzi og kolleger var en observasjonsstudie på 554 pasienter som sammenlignet sikkerheten og effekten av SHDB-tirofiban hos PCI-pasienter med en kohort av PCI-pasienter som fikk abciximab6. Pasientene ble registrert sekvensielt: de første 280 fikk abciximab og de påfølgende 274 fikk HDB-tirofiban. Forekomsten av alvorlige blødningshendelser eller blødningskomplikasjoner på tilgangsstedet for pasienter behandlet med SHDB-tirofiban var mindre enn det som ble sett med abciximab. Dessuten var punktestimatet for forekomsten av sykehusinnlegg og 30-dagers alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) i SHDB-tirofiban-gruppen faktisk lavere enn i abciximab-gruppen (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,65). Denne kliniske erfaringen tyder på at SHDB-tirofiban, administrert på tidspunktet for PCI, er trygt og kan gi resultater som ligner på abciximab.

Danzi og kolleger publiserte en andre klinisk studie som sammenlignet ekkokardiografiske, angiografiske og kliniske utfall hos 100 pasienter med ST-segment elevation myokardinfarkt (STEMI) som ble behandlet med SHDB tirofiban versus abciximab7. Det var litt større forbedring i ekkokardiografiske utfall hos pasienter behandlet med HDB-tirofiban sammenlignet med abciximab. Angiografiske og kliniske utfall var like for de to gruppene. Igjen, mens det ikke var noen forekomst av større blødninger eller alvorlig trombocytopeni rapportert for noen av behandlingsgruppene, var det faktisk færre episoder med mindre blødninger hos pasienter behandlet med SHDB tirofiban sammenlignet med abciximab (4 % vs. 8 %; P = 0,71). Kort sagt, denne kliniske erfaringen viste at SHDB-tirofiban, administrert på tidspunktet for PCI, var sammenlignbar med abciximab ved behandling av STEMI-pasienter som gjennomgikk PCI.

Et andre STEMI-manuskript beskrev studiedesignet og demografien til STRATEGI-studien som evaluerte STEMI-pasienter som ble randomisert til å motta enten SHDB-tirofiban + sirolimus-eluerende stent eller abciximab + bare metallstent. Denne studien bekreftet funnene til Danzi og medarbeidere, og fant også at SHBD tirofiban resulterte i de samme resultatene, sammenlignet med pasienter behandlet med Abciximab, med en trend mot en lavere blødningsrate med SHBD tirofiban-regimet8 ADVANCE-studien evaluerte effekten og sikkerheten til SHDB tirofiban sammenlignet med placebo ved behandling av høyrisikopasienter9. Studien inkluderte 202 pasienter med enten en enkelt koronararterieokklusjon/diabetes, diagnostisert NSTEMI eller koronarsykdom med flere kar. Denne studien viste en statistisk signifikant reduksjon i bruk av 6-måneders MACE eller bailout GP IIb/IIIa-hemmer for pasienter behandlet med HDB-tirofiban versus placebo (19,8 % vs. 34,7 %; P=0,01). SHDB-tirofiban ble vist å signifikant redusere økningen i hjertemarkører (både troponin I og CK-MB) assosiert med iskemiske hendelser. Subgruppeanalyse viste en statistisk signifikant reduksjon i senking av det primære endepunktet for diabetikere og ACS-pasienter behandlet med SHDB-tirofiban. Til slutt var det ingen større blødninger, behov for transfusjon av røde blodlegemer eller alvorlig trombocytopeni, og det var ingen signifikant forskjell i selv små blødningsrater mellom SHDB-tirofiban-behandlede pasienter og de som ble behandlet med placebo (4 % vs. 1 %; P = 0,19).

Oppsummert representerer disse studiene en betydelig klinisk erfaring som viser sikkerheten og effekten av SHDB av tirofiban administrert på tidspunktet for PCI.

Mekanistisk/farmakologisk begrunnelse for forventet fordel. Bruken av Tirofiban, gitt ved en enkelt høydosebolus, forventes å virke på den endelige vanlige veien for blodplateaktivering, og dermed vil den fullstendig omgå den COX-1-medierte signalaktiveringen (den intracellulære veien som Aspirinmediert blodplatehemming er basert på). Bruk av SHDB Tirofiban vil resultere i en dramatisk hemming av blodplateaktivering sammenlignet med pasienter behandlet med acetylsalisylsyre og klopidogrel alene, og bestemmer en signifikant og dyp økning i blodplatefunksjonen som er i motsetning til TACTICS-dosen10.

Formålet med undersøkelsen Ultegra RPFA er en automatisert turbidimetrisk fullblodanalyse designet for å vurdere blodplatefunksjonen på grunnlag av aktiverte blodplaters evne til å binde seg til fibrinogen12. Ultegra RPFA er like nøyaktig og presis som konvensjonell turbidimetrisk blodplateaggregometri13, og en fersk studie har vist at målingene ikke er operatøravhengige eller påvirket av samtidige medisiner, hematologiske parametere eller demografi14.

Målet med dette forslaget er å gjennomføre en pilotstudie som undersøker blodplatefunksjonen ved bruk av Ultegra RPFA hos diabetespasienter som gjennomgår elektiv PCI når de behandles med tirofiban og høy belastningsdose (600 mg) klopidogrel versus høy belastningsdose klopidogrel alene.

Ytterligere analyser av flowcytometri og blodplatemonocyttaggregering vil bli analysert på lignende måte før og etter behandling.

Baseline blodprøver vil også bli vurdert for lipidprofil, Hs-CRP, FBS, nyrefunksjon, leverfunksjon, CBC og HbA1c.

Nullhypotese Det forventes at tirofiban-armen vil gi over 90 % blodplateaggregasjonshemming sammenlignet med Clopidogrel alene-armen som vil gi maksimalt 50 % blodplateaggregasjonshemming. Derfor forventes det en forventet forskjell på 40 % i blodplatehemming i denne pilotstudien.

Sluttpunkter

Det primære endepunktet:

For å undersøke omfanget av hemming av blodplateaggregering ved bruk av SHBD-tirofiban med klopidogrel versus klopidogrel alene før randomisering, 10 minutter (t=0) og 8 timer (t=8) etter administrering av tirofiban.

Observasjonspunkt:

1. Forskjellen mellom flowcytometri og blodplatemonocytaggregering mellom de to gruppene.
2. Forekomsten av troponin T-frigjøring 12 timer etter PCI blant de to gruppene.
3. Forskjellen i gjennomsnittlig troponin T mellom gruppene 12 timer etter PCI.
4. Major adverse cardiac events (MACE) 24 timer og 30 dager etter PCI.

Oppfølging Alle pasienter som screenes (uavhengig av deres AR-status) vil bli klinisk fulgt opp i 1 måned for å evaluere observasjonspunktet.

Studiedesign og prosedyrer:

Type studie Dette er en randomisert, åpen, placebokontrollert (med bailout tirofiban som redning) enkeltsenterstudie.

Statistiske betraktninger

Antall pasienter Studieregistreringen vil bli stoppet så snart totalt 44 pasienter randomisert til å få Tirofiban (i tillegg til aspirin, heparin og 600 mg klopidogrel) vs. aspirin, heparin og 600 mg klopidogrel alene og som faktisk gjennomgår PCI.

Statistisk analyse To analyser vil bli utført; den første er basert på intensjon om å behandle og den andre vurderer redning av tirofiban-administrasjon og vil reflektere faktisk behandling. Siden de primære resultatene er relatert til operatøruavhengig analyse av blodplatefunksjon, forventer vi ikke skjevhet i tolkningen av endelige resultater og konklusjoner.

Hovedstudieflyt 44 Diabetespasienter henvist til elektiv PCI vil bli randomisert i to grupper. Gruppe 1: Pasienter vil bli behandlet med GPI, Tirofiban (25 mcg/kg over 3 min bolusdose og 0,15 mcg/kg/time i 12-24 timer), startet umiddelbart etter innsetting av skjeden. Gruppe 2: pasienter vil bli behandlet med tilsvarende placebo.

Alle pasienter vil bli belastet med 600 mg klopidogrel minst 4 timer før planlagt intervensjon.