Efeitos do Tirofiban em Pacientes Diabéticos Submetidos a Intervenção Coronária Percutânea Eletiva

Introdução O diabetes é um importante fator de risco para doença arterial coronariana e os pacientes diabéticos são considerados equivalentes a DAC na ausência de DAC1. A presença de DAC e diabetes torna o paciente um risco muito maior para futura morbidade e mortalidade. Além disso, a intervenção coronária percutânea (ICP) em diabéticos está associada a um maior risco de eventos cardíacos adversos maiores (MACE). Vários estudos também sugeriram que a liberação de biomarcadores cardíacos durante procedimentos de ICP tem uma previsibilidade independente de um pior prognóstico em termos de morbidade e morte. Além disso, investigações anteriores sugeriram que os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (GPI) devem ser usados ​​rotineiramente em todos os diabéticos submetidos a ICP devido à sua maior propensão a desenvolver um estado hiperagregatório durante tais procedimentos, o que os coloca em maior risco de desenvolver lesão miocárdica e subseqüente liberação de biomarcadores cardíacos. No entanto, investigações recentes sugeriram que altas doses de clopidogrel (600 mg administrados pelo menos 4 horas antes da intervenção) são tão protetoras quanto Abciximab em pacientes de baixo risco submetidos a ICP 2 eletiva. pacientes submetidos a ICP eletiva. Há dados limitados na literatura para sugerir que a administração de rotina de GPI antes da ICP em pacientes diabéticos com alta dose pré-carregada de clopidogrel é realmente benéfica. É por isso que este julgamento está sendo realizado.

Experiência com a dosagem elevada de tirofiban Vários estudos realizados após a conclusão do TARGET sugeriram fortemente que a dose em bolus de 10 µg/kg de tirofiban é inadequada3. O regime de dosagem TARGET de tirofiban inibiu a agregação plaquetária mediada por 20 uMADP apenas em 60-66% de 15-60 minutos após o início do tratamento quando testado com PPACK como anticoagulante de amostra e, como resultado da rápida redistribuição tecidual, produziu um nível plasmático de tirofiban de 35-40 ng/mL4. O abciximab, da forma como foi administrado no estudo TARGET, produziu uma inibição de 90-95% da agregação plaquetária neste mesmo período de tempo. Essa diferença na extensão da inibição da agregação plaquetária foi proposta como a razão pela qual ocorreram mais eventos isquêmicos relacionados ao procedimento entre os indivíduos que receberam tirofiban no estudo TARGET.

Até o momento, vários estudos publicados foram descritos usando o único bolus de alta dose (SHDB) de tirofiban em vários cenários clínicos. Juntos, mais de 600 pacientes receberam o SHDB de tirofiban nesses ensaios clínicos sem evidência de um aumento maior do que o esperado na frequência de eventos hemorrágicos ou trombocitopenia. Uma variedade de desfechos clínicos, angiográficos e ecocardiográficos demonstram consistentemente que o SHDB do tirofiban é superior ao placebo e parece ser comparável ao abciximab.

Até o momento, dois estudos demonstraram que, no mesmo paradigma de dosagem, o SHDB do tirofiban atinge níveis comparáveis ​​de inibição plaquetária aos do abciximab em pacientes submetidos à ICP4, 5.

A maior experiência publicada por Danzi e colegas foi um estudo observacional de 554 pacientes comparando a segurança e eficácia do SHDB tirofiban em pacientes com ICP a uma coorte de pacientes com ICP que receberam abciximab6. Os pacientes foram inscritos sequencialmente: os primeiros 280 receberam abciximab e os 274 subsequentes receberam HDB tirofiban. A incidência de eventos hemorrágicos graves ou complicações hemorrágicas no local de acesso para doentes tratados com SHDB tirofiban foi inferior à observada com abciximab. Além disso, a estimativa pontual da incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) intra-hospitalares e em 30 dias no grupo SHDB tirofiban foi realmente inferior à do grupo abciximab (5,6% vs. 7,1%; P=0,65). Essa experiência clínica sugere que o tirofiban SHDB, administrado no momento da ICP, é seguro e pode produzir resultados semelhantes ao abciximab.

Danzi e colegas publicaram um segundo ensaio clínico comparando resultados ecocardiográficos, angiográficos e clínicos em 100 pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) tratados com SHDB tirofiban versus abciximab7. Houve melhora ligeiramente maior nos resultados ecocardiográficos em pacientes tratados com HDB tirofiban em comparação com abciximab. Os resultados angiográficos e clínicos foram semelhantes para os dois grupos. Novamente, enquanto não houve incidência de sangramento maior ou trombocitopenia grave relatada em nenhum dos grupos de tratamento, na verdade houve menos episódios de sangramento menor em pacientes tratados com SHDB tirofiban em comparação com abciximab (4% vs. 8%; P = 0,71). Em suma, esta experiência clínica demonstrou que o tirofiban SHDB, administrado no momento da ICP, foi comparável ao abciximab no tratamento de pacientes com IAMEST submetidos à ICP.

Um segundo manuscrito STEMI descreveu o desenho do estudo e os dados demográficos do estudo STRATEGY, que avaliou pacientes com STEMI que foram randomizados para receber SHDB tirofiban + stent com eluição de sirolimus ou abciximab + stent não revestido de metal. Este estudo confirmou os achados de Danzi e colaboradores, e também constatou que o tirofiban SHBD resultou nos mesmos resultados, em comparação com pacientes tratados com Abciximab, com tendência a uma menor taxa de sangramento com o regime de tirofiban SHBD8 O estudo ADVANCE avaliou a eficácia e segurança do tirofiban SHDB em comparação com o placebo no tratamento de pacientes de alto risco9. O estudo inscreveu 202 pacientes com oclusão de uma única artéria coronária/diabetes, diagnosticado com NSTEMI ou doença arterial coronariana multiarterial. Este estudo demonstrou uma diminuição estatisticamente significativa no uso de MACE de 6 meses ou inibidor GP IIb/IIIa de salvamento para pacientes tratados com HDB tirofiban versus placebo (19,8% vs, 34,7%; P=0,01). O SHDB tirofiban demonstrou reduzir significativamente o aumento dos marcadores cardíacos (troponina I e CK-MB) associados a eventos isquêmicos. A análise de subgrupo mostrou uma diminuição estatisticamente significativa na redução do endpoint primário para diabéticos e pacientes com SCA tratados com SHDB tirofiban. Finalmente, não houve sangramento maior, necessidade de transfusão de glóbulos vermelhos ou trombocitopenia grave, e não houve diferença significativa mesmo nas taxas de sangramento menor entre os pacientes tratados com tirofiban SHDB e aqueles tratados com placebo (4% vs. 1%; P = 0,19).

Em resumo, esses ensaios representam uma experiência clínica significativa demonstrando a segurança e eficácia do SHDB de tirofiban administrado no momento da ICP.

Justificativa mecanística/farmacológica do benefício esperado Espera-se que o uso de Tirofiban, administrado em dose única em bolus alto, atue na via final comum de ativação plaquetária, portanto, ele ignorará completamente a ativação de sinal mediada por COX-1 (a via intracelular na qual A inibição de plaquetas mediada por aspirina é baseada em). O uso de SHDB Tirofiban resultará em uma inibição dramática da ativação plaquetária em comparação com pacientes tratados apenas com aspirina e clopidogrel, determinando um aumento significativo e profundo da função plaquetária que está em contraste com a dose TACTICS10.

Objetivo da investigação O Ultegra RPFA é um ensaio turbidimétrico automatizado de sangue total projetado para avaliar a função plaquetária com base na capacidade das plaquetas ativadas de se ligarem ao fibrinogênio12. O Ultegra RPFA é tão exato e preciso quanto a agregometria plaquetária turbidimétrica convencional13, e um estudo recente demonstrou que as medições não dependem do operador ou são influenciadas por medicações concomitantes, parâmetros hematológicos ou dados demográficos14.

Os objetivos desta proposta é realizar um estudo piloto examinando a função plaquetária usando o Ultegra RPFA em pacientes diabéticos submetidos a ICP eletiva quando tratados com tirofiban e clopidogrel em alta dose de ataque (600mg) versus clopidogrel em alta dose de ataque sozinho.

Ensaios adicionais de citometria de fluxo e agregação de monócitos plaquetários serão analisados ​​de forma semelhante antes e após o tratamento.

Amostras de sangue de linha de base também serão avaliadas para perfil lipídico, Hs-CRP, FBS, função renal, função hepática, CBC e HbA1c.

Hipótese Nula Espera-se que o braço do tirofiban forneça mais de 90% de inibição da agregação plaquetária em comparação com o braço Clopidogrel sozinho, que fornecerá um máximo de 50% de inibição da agregação plaquetária. Portanto, uma diferença esperada de 40% na inibição de plaquetas é antecipada neste ensaio piloto.

Pontos finais

O endpoint primário:

Investigar a magnitude da inibição da agregação plaquetária usando SHBD tirofiban com clopidogrel versus clopidogrel sozinho antes da randomização, 10 minutos (t=0) e 8 horas (t=8) após a administração de tirofiban.

Ponto de observação:

1. A diferença de citometria de fluxo e agregação de monócitos plaquetários entre os dois grupos.
2. A incidência de liberação de troponina T 12 horas após ICP entre os dois grupos.
3. A diferença na média de troponina T entre os grupos 12 horas após a ICP.
4. Eventos cardíacos adversos maiores (MACE) em 24 horas e 30 dias após ICP.

Acompanhamento Todos os pacientes rastreados (independente de seu status de AR) serão acompanhados clinicamente por 1 mês para avaliar o ponto de observação.

Concepção e Procedimentos do Estudo:

Tipo de estudo Este é um estudo de centro único randomizado, aberto, controlado por placebo (com resgate de tirofiban como resgate).

Considerações Estatísticas

Número de pacientes A inscrição no estudo será interrompida assim que um total de 44 pacientes randomizados para receber Tirofiban (além de Aspirina, Heparina e Clopidogrel 600mg) versus Aspirina, Heparina e Clopidogrel 600mg sozinhos e que realmente forem submetidos a ICP.

Análise Estatística Serão realizadas duas análises; o primeiro baseia-se na intenção de tratar e o outro considera a administração de resgate de tirofiban e refletirá o tratamento real. Como os desfechos primários estão relacionados à análise independente do operador da função plaquetária, não esperamos viés na interpretação dos resultados e conclusões finais.

Fluxo principal do estudo 44 Pacientes diabéticos encaminhados para ICP eletiva serão randomizados em dois grupos. Grupo 1: os pacientes serão tratados com o GPI, Tirofiban (25mcg/kg em dose de bolus de 3 min e 0,15 mcg/kg/h por 12-24 horas), iniciado imediatamente após a inserção da bainha. Grupo 2: os pacientes serão tratados com placebo equivalente.

Todos os pacientes serão carregados com 600 mg de clopidogrel pelo menos 4 horas antes da intervenção programada.