Tirofibanin vaikutukset diabetespotilailla, joille tehdään elektiivinen perkutaaninen sepelvaltimointerventio

Johdanto Diabetes on sepelvaltimotaudin tärkein riskitekijä, ja diabeetikkojen katsotaan olevan CAD-vastaavia CAD1:n puuttuessa. Sepelvaltimotaudin ja diabeteksen esiintyminen tekee potilaasta paljon suuremman riskin sairastua ja kuolla tulevaisuudessa. Lisäksi diabeetikkojen perkutaaninen sepelvaltimon interventio (PCI) liittyy suurempaan riskiin saada vakavia haitallisia sydäntapahtumia (MACE). Useat tutkimukset ovat myös ehdottaneet, että sydämen biomarkkerien vapautumisella PCI-toimenpiteiden aikana on riippumaton ennustettavuus huonommasta ennusteesta sekä sairastuvuuden että kuoleman suhteen. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjiä (GPI) tulisi käyttää rutiininomaisesti kaikissa diabeetikoissa, joille tehdään PCI, koska heillä on suurempi taipumus kehittää hyperaggregaatiostatus tällaisten toimenpiteiden aikana, mikä lisää heillä sydänlihasvaurion ja myöhempien riskien kehittymistä. sydämen biomarkkerien vapautuminen. Äskettäiset tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että suuriannoksinen klopidogreeli (600 mg annettuna vähintään 4 tuntia ennen toimenpidettä) on yhtä suojaava kuin absiksimabi pieniriskisillä potilailla, joille tehdään elektiivinen PCI 2. Näin ollen suuren annoksen klopidogreelin esilatauksesta ilman GPI:tä on tullut standardi matalan riskin hoidossa. potilaat, joille tehdään elektiivinen PCI. Kirjallisuudessa on vain vähän tietoja, jotka viittaavat siihen, että GPI:n rutiininomaisesta antaminen ennen PCI:tä diabeetikoilla, joiden klopidogreelin esilataus on suuri, on todella hyödyllistä. Siksi tämä oikeudenkäynti on käynnissä.

Kokemukset suuresta tirofibaanin annoksesta Useat TARGET-ohjelman päättymisen jälkeen tehdyt tutkimukset viittasivat vahvasti siihen, että tirofibaanin 10 µg/kg bolusannos on riittämätön3. Tirofibaanin TARGET-annostusohjelma esti 20 uMADP-välitteisen verihiutaleiden aggregaation vain 60-66 % 15-60 minuutin kuluttua hoidon aloittamisesta, kun sitä testattiin PPACK:lla antikoagulanttinäytteenä, ja nopean kudosten uudelleenjakautumisen seurauksena plasmassa oli tirofibaanipitoisuus. 35-40 ng/ml4. Absiksimabi, sellaisena kuin sitä annettiin TARGET-tutkimuksessa, esti 90–95 % verihiutaleiden aggregaatiota samana ajanjaksona. Tämän eron verihiutaleiden aggregaation eston laajuudessa ehdotettiin syyksi siihen, miksi TARGET-tutkimuksessa tirofibaania saaneilla koehenkilöillä esiintyi enemmän toimenpiteeseen liittyviä iskeemisiä tapahtumia.

Tähän mennessä on kuvattu useita julkaistuja tutkimuksia, joissa on käytetty tirofibaanin yksittäistä suuren annoksen bolusta (SHDB) eri kliinisissä olosuhteissa. Kaiken kaikkiaan yli 600 potilasta sai tirofibaanin SHDB:n näissä kliinisissä tutkimuksissa ilman näyttöä vuototapahtumien tai trombosytopenian odotettua suuremmasta lisääntymisestä. Useat kliiniset, angiografiset ja kaikukardiografiset päätepisteet osoittavat kaikki johdonmukaisesti, että tirofibaanin SHDB on parempi kuin lumelääke ja näyttää olevan verrattavissa absiksimabiin.

Kaksi tähän mennessä tehtyä tutkimusta ovat osoittaneet, että samassa annostusparadigmassa tirofibaanin SHDB saavuttaa vertailukelpoiset verihiutaleiden eston tasot kuin absiksimabi potilailla, joille tehdään PCI4, 5.

Suurin Danzin ja kollegoiden julkaisema kokemus oli 554 potilaan havaintotutkimus, jossa verrattiin SHDB-tirofibaanin turvallisuutta ja tehoa PCI-potilailla PCI-potilaiden kohorttiin, jotka saivat absiksimabia6. Potilaat otettiin mukaan peräkkäin: ensimmäiset 280 sai absiksimabia ja seuraavat 274 HDB-tirofibaania. Vakavien verenvuototapahtumien tai pääsypaikan verenvuotokomplikaatioiden ilmaantuvuus SHDB-tirofibaanilla hoidetuilla potilailla oli pienempi kuin absiksimabilla. Lisäksi pistearvio sairaalassa ja 30 päivää kestäneiden vakavien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien (MACE) esiintyvyydestä SHDB-tirofibaaniryhmässä oli itse asiassa pienempi kuin absiksimabiryhmässä (5,6 % vs. 7,1 %; P = 0,65). Tämä kliininen kokemus viittaa siihen, että PCI:n aikana annettu SHDB-tirofibaani on turvallinen ja voi tuottaa samanlaisia ​​tuloksia kuin absiksimabi.

Danzi ja kollegat julkaisivat toisen kliinisen tutkimuksen, jossa verrattiin kaikukardiografisia, angiografisia ja kliinisiä tuloksia 100 potilaalla, joilla oli ST-segmentin noususta johtuva sydäninfarkti (STEMI), joita hoidettiin SHDB-tirofibaanilla ja absiksimabilla7. HDB-tirofibaanihoitoa saaneiden potilaiden kaikututkimuksen tulokset paranivat hieman enemmän kuin absiksimabilla. Angiografiset ja kliiniset tulokset olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Jälleen, vaikka kummassakaan hoitoryhmässä ei raportoitu suuria verenvuotoja tai vaikeaa trombosytopeniaa, SHDB-tirofibaanilla hoidetuilla potilailla oli itse asiassa vähemmän pieniä verenvuotoja kuin absiksimabia saaneilla (4 % vs. 8 %; P = 0,71). Lyhyesti sanottuna tämä kliininen kokemus osoitti, että SHDB-tirofibaani, jota annettiin PCI:n aikana, oli verrattavissa absiksimabiin hoidettaessa STEMI-potilaita, joille tehdään PCI.

Toisessa STEMI-käsikirjoituksessa kuvattiin STRATEGY-tutkimuksen tutkimussuunnitelma ja demografiset tiedot. Tutkimuksessa arvioitiin STEMI-potilaita, jotka satunnaistettiin saamaan joko SHDB-tirofibaani + sirolimuusieluointistentti tai absiksimabi + paljasmetallistentti. Tämä tutkimus vahvisti Danzin ja työtovereiden havainnot ja havaitsi myös, että SHBD-tirofibaani johti samoihin tuloksiin verrattuna Abciximabilla hoidetuilla potilailla, ja suuntaus kohti alhaisempaa verenvuotoa SHBD-tirofibaanihoito-ohjelmalla8 ADVANCE-tutkimuksessa arvioitiin SHDB-tirofibaanin teho ja turvallisuus lumelääkkeeseen verrattuna korkean riskin potilaiden hoidossa9. Tutkimukseen osallistui 202 potilasta, joilla oli joko yksi sepelvaltimon tukos/diabetes, diagnosoitu NSTEMI tai monisuoninen sepelvaltimotauti. Tämä tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevän laskun kuuden kuukauden MACE- tai bailout-GP IIb/IIIa -estäjien käytössä HDB-tirofibaanilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen (19,8 % vs. 34,7 %; P = 0,01). SHDB-tirofibaanin osoitettiin vähentävän merkittävästi iskeemisiin tapahtumiin liittyvää sydämen merkkiaineiden (sekä troponiini I:n että CK-MB:n) lisääntymistä. Alaryhmäanalyysi osoitti tilastollisesti merkitsevän laskun ensisijaisen päätetapahtuman alenemisessa diabeetikoilla ja ACS-potilailla, joita hoidettiin SHDB-tirofibaanilla. Lopuksi ei esiintynyt suurta verenvuotoa, punasolusiirron tarvetta tai vakavaa trombosytopeniaa, eikä edes vähäisissä vuotomäärissä ollut merkittävää eroa SHDB-tirofibaanihoitoa saaneiden potilaiden ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä (4 % vs. 1 %; P = 0,19).

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tutkimukset edustavat merkittävää kliinistä kokemusta, joka osoittaa PCI:n aikana annetun tirofibaanin SHDB:n turvallisuuden ja tehon.

Odotetun hyödyn mekaaninen/farmakologinen perustelu Tirofibaanin käytön suurena kerta-annoksena annettuna odotetaan vaikuttavan viimeiseen yhteiseen verihiutaleiden aktivaatioreittiin, joten se ohittaa kokonaan COX-1-välitteisen signaaliaktivaation (sisäisen reitin, jolla Aspiriinivälitteinen verihiutaleiden esto perustuu). SHDB Tirofibaanin käyttö estää verihiutaleiden aktivaation dramaattisesti verrattuna potilaisiin, joita hoidetaan pelkällä aspiriinilla ja klopidogreelilla, mikä määrää merkittävän ja syvän verihiutaleiden toiminnan lisääntymisen, mikä on ristiriidassa TACTICS-annoksen kanssa10.

Tutkimuksen tavoite Ultegra RPFA on automatisoitu turbidimetrinen kokoverimääritys, joka on suunniteltu arvioimaan verihiutaleiden toimintaa aktivoituneiden verihiutaleiden kyvyn sitoutua fibrinogeeniin12 perusteella. Ultegra RPFA on yhtä tarkka ja tarkka kuin perinteinen turbidimetrinen verihiutaleiden aggregometria13, ja äskettäinen tutkimus on osoittanut, että mittaukset eivät ole käyttäjäriippuvaisia ​​eivätkä samanaikaiset lääkkeet, hematologiset parametrit tai väestötiedot vaikuta mittauksiin14.

Tämän ehdotuksen tavoitteena on suorittaa pilottitutkimus, jossa tutkitaan verihiutaleiden toimintaa käyttämällä Ultegra RPFA:ta diabeettisilla potilailla, joille tehdään elektiivinen PCI, kun heitä hoidetaan tirofibaanilla ja suurella kyllästysannoksella (600 mg) klopidogreelilla verrattuna pelkkään klopidogreelin suureen kyllästysannokseen.

Virtaussytometrian ja verihiutaleiden monosyyttien aggregaation lisämääritykset analysoidaan samalla tavalla ennen käsittelyä ja sen jälkeen.

Perusverinäytteistä arvioidaan myös lipidiprofiili, Hs-CRP, FBS, munuaisten toiminta, maksan toiminta, CBC ja HbA1c.

Nollahypoteesi Tirofibaanihaarassa oletetaan estävän yli 90 % verihiutaleiden aggregaatiota verrattuna pelkkään klopidogreeliryhmään, joka estää enintään 50 % verihiutaleiden aggregaatiota. Siksi tässä pilottikokeessa odotetaan 40 %:n eroa verihiutaleiden estämisessä.

Loppupisteet

Ensisijainen päätepiste:

Verihiutaleiden aggregaation eston suuruuden tutkiminen käyttämällä SHBD-tirofibaania klopidogreelin kanssa verrattuna pelkkään klopidogreeliin ennen satunnaistamista, 10 minuuttia (t=0) ja 8 tuntia (t=8) tirofibaanin annon jälkeen.

Havaintopiste:

1. Virtaussytometrian ja verihiutaleiden monosyyttien aggregaation ero näiden kahden ryhmän välillä.
2. Troponiini T:n vapautumisen ilmaantuvuus 12 tuntia PCI:n jälkeen kahdessa ryhmässä.
3. Ero keskimääräisessä troponiini T:ssä ryhmien välillä 12 tuntia PCI:n jälkeen.
4. Tärkeimmät haitalliset sydäntapahtumat (MACE) 24 tuntia ja 30 päivää PCI:n jälkeen.

Seuranta Kaikkia seulottuja potilaita (heidän AR-tilastaan ​​riippumatta) seurataan kliinisesti 1 kuukauden ajan havainnointipisteen arvioimiseksi.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät:

Tutkimustyyppi Tämä on satunnaistettu, avoin, plasebokontrolloitu (jossa pelastustoimenpide on tirofibaani) yhden keskuksen tutkimus.

Tilastollisia huomioita

Potilaiden lukumäärä Tutkimukseen ottaminen lopetetaan heti, kun yhteensä 44 potilasta on satunnaistettu saamaan Tirofibaania (aspiriinin, hepariinin ja 600 mg klopidogreelin lisäksi) verrattuna pelkkään aspiriiniin, hepariiniin ja 600 mg klopidogreeliin ja joille tosiasiallisesti tehdään PCI.

Tilastollinen analyysi Suoritetaan kaksi analyysiä; ensimmäinen perustuu aikomukseen hoitaa ja toinen harkitsee pelastustoimenpidettä tirofibanin antamisesta, ja se kuvastaa todellista hoitoa. Koska ensisijaiset tulokset liittyvät operaattorista riippumattomaan verihiutaleiden toiminnan analyysiin, emme odota harhaa lopputulosten ja johtopäätösten tulkinnassa.

Päätutkimuskulku 44 Elektiiviseen PCI:hen lähetetyt diabeetikot satunnaistetaan kahteen ryhmään. Ryhmä 1: potilaita hoidetaan GPI:llä, Tirofibaanilla (25 mikrogrammaa/kg 3 minuutin bolusannoksen aikana ja 0,15 mikrogrammaa/kg/tunti 12-24 tunnin ajan), aloitetaan välittömästi vaipan asettamisen jälkeen. Ryhmä 2: potilaita hoidetaan vastaavalla lumelääkkeellä.

Kaikille potilaille annetaan 600 mg klopidogreelia vähintään 4 tuntia ennen suunniteltua toimenpidettä.