Die Auswirkungen von Tirofiban bei Diabetikern, die sich einer elektiven perkutanen Koronarintervention unterziehen

Einführung Diabetes ist ein Hauptrisikofaktor für koronare Herzkrankheiten, und Diabetiker werden ohne CAD1 als CAD-Äquivalent betrachtet. Das Vorhandensein von CAD und Diabetes macht den Patienten einem viel höheren Risiko für zukünftige Morbidität und Mortalität. Darüber hinaus ist die perkutane Koronarintervention (PCI) bei Diabetikern mit einem höheren Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) verbunden. Mehrere Studien deuten auch darauf hin, dass die Freisetzung von kardialen Biomarkern während PCI-Verfahren eine unabhängige Vorhersagbarkeit einer schlechteren Prognose sowohl in Bezug auf Morbidität als auch auf Tod hat. Darüber hinaus legten frühere Untersuchungen nahe, dass Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren (GPI) routinemäßig bei allen Diabetikern eingesetzt werden sollten, die sich einer PCI unterziehen, da sie während solcher Eingriffe eher dazu neigen, einen hyperaggregatorischen Status zu entwickeln, der sie einem höheren Risiko für Myokardverletzungen und Folgeschäden aussetzt Freisetzung von kardialen Biomarkern. Jüngste Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass hochdosiertes Clopidogrel (600 mg mindestens 4 Stunden vor dem Eingriff verabreicht) bei Patienten mit niedrigem Risiko, die sich einer elektiven PCI 2 unterziehen, genauso schützend ist wie Abciximab. Daher ist die Vorbelastung mit hochdosiertem Clopidogrel ohne GPI zum Standard für niedriges Risiko geworden Patienten, die sich einer elektiven PCI unterziehen. Es gibt nur begrenzte Daten in der Literatur, die darauf hindeuten, dass die routinemäßige Verabreichung von GPI vor der PCI bei Diabetikern mit einer hochdosierten Vorbelastung mit Clopidogrel tatsächlich vorteilhaft ist. Aus diesem Grund wird dieser Versuch durchgeführt.

Erfahrung mit der hohen Dosierung von Tirofiban Mehrere Studien, die nach Abschluss von TARGET durchgeführt wurden, deuteten stark darauf hin, dass die Bolusdosis von 10 µg/kg Tirofiban unzureichend ist3. Das TARGET-Dosierungsschema von Tirofiban hemmte die 20 uMADP-vermittelte Thrombozytenaggregation nur um 60–66 % von 15–60 Minuten nach Beginn der Behandlung, wenn es mit PPACK als Antikoagulans getestet wurde, und führte als Ergebnis einer schnellen Umverteilung im Gewebe zu einem Tirofiban-Plasmaspiegel von 35-40 ng/ml4. Abciximab, so wie es in der TARGET-Studie dosiert wurde, bewirkte im selben Zeitraum eine 90-95-prozentige Hemmung der Thrombozytenaggregation. Dieser Unterschied im Ausmaß der Hemmung der Thrombozytenaggregation wurde als Grund dafür vorgeschlagen, warum bei den Probanden, die Tirofiban in der TARGET-Studie erhielten, mehr verfahrensbedingte ischämische Ereignisse auftraten.

Bis heute wurden mehrere veröffentlichte Studien beschrieben, in denen Tirofiban als einzelner hochdosierter Bolus (SHDB) in verschiedenen klinischen Situationen verwendet wurde. Insgesamt erhielten mehr als 600 Patienten in diesen klinischen Studien die SHDB von Tirofiban ohne Anzeichen einer stärker als erwarteten Zunahme der Häufigkeit von Blutungsereignissen oder Thrombozytopenie. Eine Vielzahl von klinischen, angiographischen und echokardiographischen Endpunkten zeigt durchweg, dass die SHDB von Tirofiban Placebo überlegen ist und mit Abciximab vergleichbar zu sein scheint.

Bisher haben zwei Studien gezeigt, dass SHDB von Tirofiban im gleichen Dosierungsparadigma bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, eine vergleichbare Thrombozytenhemmung erreicht wie Abciximab4, 5.

Die größte von Danzi und Kollegen veröffentlichte Erfahrung war eine Beobachtungsstudie mit 554 Patienten, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von SHDB-Tirofiban bei PCI-Patienten mit einer Kohorte von PCI-Patienten verglichen wurde, die Abciximab6 erhielten. Die Patienten wurden nacheinander aufgenommen: Die ersten 280 erhielten Abciximab und die nachfolgenden 274 HDB-Tirofiban. Die Inzidenz schwerer Blutungsereignisse oder Blutungskomplikationen an der Zugangsstelle war bei Patienten, die mit SHDB-Tirofiban behandelt wurden, geringer als bei Patienten, die mit Abciximab beobachtet wurden. Darüber hinaus war die Punktschätzung der Inzidenz von schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen im Krankenhaus und nach 30 Tagen (MACE) in der SHDB-Tirofiban-Gruppe tatsächlich niedriger als in der Abciximab-Gruppe (5,6 % vs. 7,1 %; P = 0,65). Diese klinische Erfahrung legt nahe, dass SHDB-Tirofiban, das zum Zeitpunkt der PCI verabreicht wird, sicher ist und zu ähnlichen Ergebnissen wie Abciximab führen kann.

Danzi und Kollegen veröffentlichten eine zweite klinische Studie, in der die echokardiographischen, angiographischen und klinischen Ergebnisse bei 100 Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), die mit SHDB-Tirofiban behandelt wurden, mit Abciximab7 verglichen wurden. Es gab eine etwas größere Verbesserung der echokardiographischen Ergebnisse bei Patienten, die mit HDB-Tirofiban behandelt wurden, verglichen mit Abciximab. Die angiographischen und klinischen Ergebnisse waren für beide Gruppen ähnlich. Auch hier wurde zwar in keiner der Behandlungsgruppen eine Inzidenz schwerer Blutungen oder schwerer Thrombozytopenie berichtet, aber es gab tatsächlich weniger Episoden leichter Blutungen bei Patienten, die mit SHDB-Tirofiban behandelt wurden, im Vergleich zu Abciximab (4 % vs. 8 %; p = 0,71). Kurz gesagt, diese klinische Erfahrung zeigte, dass SHDB-Tirofiban, das zum Zeitpunkt der PCI verabreicht wurde, bei der Behandlung von STEMI-Patienten, die sich einer PCI unterzogen, mit Abciximab vergleichbar war.

Ein zweites STEMI-Manuskript beschrieb das Studiendesign und die Demografie der STRATEGY-Studie, in der STEMI-Patienten bewertet wurden, die randomisiert entweder SHDB Tirofiban + Sirolimus freisetzenden Stent oder Abciximab + Bare-Metal-Stent erhielten. Diese Studie bestätigte die Ergebnisse von Danzi und Mitarbeitern und stellte außerdem fest, dass das SHBD-Tirofiban im Vergleich zu Patienten, die mit Abciximab behandelt wurden, zu den gleichen Ergebnissen führte, mit einem Trend zu einer niedrigeren Blutungsrate unter dem SHBD-Tirofiban-Regime8. Die ADVANCE-Studie wurde ausgewertet die Wirksamkeit und Sicherheit von SHDB-Tirofiban im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung von Hochrisikopatienten9. In die Studie wurden 202 Patienten mit entweder einem einzelnen Koronararterienverschluss/Diabetes, diagnostiziertem NSTEMI oder einer koronaren Mehrgefäßerkrankung aufgenommen. Diese Studie zeigte eine statistisch signifikante Abnahme der 6-monatigen Anwendung von MACE oder Bailout-GP-IIb/IIIa-Inhibitoren bei Patienten, die mit HDB-Tirofiban behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (19,8 % vs. 34,7 %; p = 0,01). Es wurde gezeigt, dass SHDB-Tirofiban den mit ischämischen Ereignissen verbundenen Anstieg der Herzmarker (sowohl Troponin I als auch CK-MB) signifikant reduziert. Die Subgruppenanalyse zeigte eine statistisch signifikante Abnahme der Senkung des primären Endpunkts bei Diabetikern und ACS-Patienten, die mit SHDB-Tirofiban behandelt wurden. Schließlich gab es keine größeren Blutungen, Notwendigkeit einer Transfusion roter Blutkörperchen oder schwere Thrombozytopenie, und es gab keinen signifikanten Unterschied selbst bei den Raten geringfügiger Blutungen zwischen den mit SHDB-Tirofiban behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten (4 % vs. 1 %; P = 0,19).

Zusammenfassend stellen diese Studien eine bedeutende klinische Erfahrung dar, die die Sicherheit und Wirksamkeit der SHDB von Tirofiban zeigt, die zum Zeitpunkt der PCI verabreicht wurde.

Mechanistische/pharmakologische Begründung des erwarteten Nutzens Es wird erwartet, dass die Anwendung von Tirofiban, verabreicht als einzelner hochdosierter Bolus, auf den letzten gemeinsamen Weg der Thrombozytenaktivierung einwirkt, wodurch die COX-1-vermittelte Signalaktivierung (der intrazelluläre Weg, auf dem Aspirin-vermittelte Thrombozytenhemmung beruht). Die Anwendung von SHDB Tirofiban führt zu einer dramatischen Hemmung der Thrombozytenaktivierung im Vergleich zu Patienten, die nur mit Aspirin und Clopidogrel behandelt werden, was zu einer signifikanten und tiefgreifenden Steigerung der Thrombozytenfunktion führt, die im Gegensatz zur TACTICS-Dosis steht10.

Ziel der Untersuchung Der Ultegra RPFA ist ein automatisierter turbidimetrischer Vollblutassay zur Beurteilung der Thrombozytenfunktion auf der Grundlage der Fähigkeit aktivierter Thrombozyten, an Fibrinogen zu binden12. Die Ultegra RPFA ist so genau und präzise wie die herkömmliche turbidimetrische Thrombozyten-Aggregometrie13, und eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Messungen nicht vom Bediener abhängig sind oder durch begleitende Medikamente, hämatologische Parameter oder demografische Merkmale beeinflusst werden14.

Ziel dieses Vorschlags ist die Durchführung einer Pilotstudie zur Untersuchung der Thrombozytenfunktion unter Verwendung des Ultegra RPFA bei Diabetikern, die sich einer elektiven PCI unterziehen, wenn sie mit Tirofiban und einer hohen Aufsättigungsdosis (600 mg) Clopidogrel im Vergleich zu einer hohen Aufsättigungsdosis Clopidogrel allein behandelt werden.

Zusätzliche Assays der Durchflusszytometrie und der Blutplättchen-Monozytenaggregation werden in ähnlicher Weise vor und nach der Behandlung analysiert.

Baseline-Blutproben werden auch auf Lipidprofil, Hs-CRP, FBS, Nierenfunktion, Leberfunktion, CBC und HbA1c untersucht.

Nullhypothese Es wird erwartet, dass der Tirofiban-Arm eine Hemmung der Thrombozytenaggregation von über 90 % bewirkt, verglichen mit dem Arm mit Clopidogrel allein, der eine Hemmung der Thrombozytenaggregation von maximal 50 % bewirkt. Daher wird in diesem Pilotversuch ein erwarteter Unterschied von 40 % bei der Blutplättchenhemmung erwartet.

Endpunkte

Der primäre Endpunkt:

Es sollte das Ausmaß der Thrombozytenaggregationshemmung unter Verwendung von SHBD-Tirofiban mit Clopidogrel im Vergleich zu Clopidogrel allein vor der Randomisierung, 10 Minuten (t = 0) und 8 Stunden (t = 8) nach der Tirofiban-Verabreichung untersucht werden.

Beobachtungspunkt:

1. Der Unterschied der Durchflusszytometrie und der Blutplättchen-Monozytenaggregation zwischen den beiden Gruppen.
2. Die Häufigkeit der Freisetzung von Troponin T 12 Stunden nach der PCI in den beiden Gruppen.
3. Der Unterschied im mittleren Troponin T zwischen den Gruppen 12 Stunden nach der PCI.
4. Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) 24 Stunden und 30 Tage nach PCI.

Nachsorge Alle gescreenten Patienten (unabhängig von ihrem AR-Status) werden 1 Monat lang klinisch nachuntersucht, um den Beobachtungszeitpunkt zu bewerten.

Studiendesign und -verfahren:

Art der Studie Dies ist eine randomisierte, unverblindete, placebokontrollierte (mit Bailout-Tirofiban als Rettungsmaßnahme) Single-Center-Studie.

Statistische Überlegungen

Anzahl der Patienten Die Aufnahme in die Studie wird beendet, sobald insgesamt 44 Patienten randomisiert wurden, um Tirofiban (zusätzlich zu Aspirin, Heparin und 600 mg Clopidogrel) vs. Aspirin, Heparin und 600 mg Clopidogrel allein zu erhalten und sich tatsächlich einer PCI unterziehen.

Statistische Analyse Es werden zwei Analysen durchgeführt; Der erste basiert auf der Behandlungsabsicht, der andere auf der Erwägung der Rettungsaktion von Tirofiban und wird die tatsächliche Behandlung widerspiegeln. Da sich die primären Endpunkte auf die bedienerunabhängige Analyse der Thrombozytenfunktion beziehen, erwarten wir keine Verzerrungen bei der Interpretation der endgültigen Ergebnisse und Schlussfolgerungen.

Ablauf der Hauptstudie 44 Diabetespatienten, die für eine elektive PCI überwiesen werden, werden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt. Gruppe 1: Die Patienten werden mit dem GPI Tirofiban (25 µg/kg über 3 Minuten Bolusdosis und 0,15 µg/kg/h für 12-24 Stunden) behandelt, beginnend unmittelbar nach dem Einführen der Schleuse. Gruppe 2: Patienten werden mit einem gleichwertigen Placebo behandelt.

Alle Patienten werden mindestens 4 Stunden vor dem geplanten Eingriff mit 600 mg Clopidogrel geladen.