선택적 경피적 관상동맥 중재술을 받는 당뇨병 환자에서 Tirofiban의 효과

소개 당뇨병은 관상 동맥 질환의 주요 위험 인자이며 당뇨병 환자는 CAD1이 없는 경우 CAD와 동등한 것으로 간주됩니다. CAD 및 당뇨병의 존재로 인해 환자는 미래의 이환율 및 사망 위험이 훨씬 높아집니다. 또한, 당뇨병 환자의 경피적 관상동맥 중재술(PCI)은 주요 심장 부작용(MACE)의 위험이 더 높은 것과 관련이 있습니다. 또한 여러 연구에서 PCI 절차 중 심장 바이오마커의 방출이 이환율과 사망 측면에서 더 나쁜 예후를 독립적으로 예측할 수 있다고 제안했습니다. 또한, 이전 연구에서는 당단백질 IIb/IIIa 억제제(GPI)가 PCI를 받는 모든 당뇨병 환자에게 일상적으로 사용되어야 한다고 제안했는데, 그 이유는 PCI를 받는 동안 과응집 상태를 발전시키는 경향이 더 높기 때문입니다. 심장 바이오마커 방출. 그러나 최근 조사에 따르면 고용량 클로피도그렐(개입 최소 4시간 전에 제공되는 600mg)은 선택적 PCI 2를 받는 저위험 환자에서 Abciximab만큼 보호적입니다. 따라서 GPI가 없는 고용량 클로피도그렐 사전 로드가 저위험에 대한 표준이 되었습니다. 선택적 PCI를 받는 환자. 문헌에는 클로피도그렐 고용량 사전 부하가 있는 당뇨병 환자에서 PCI 전에 GPI를 정기적으로 투여하는 것이 실제로 유익하다는 것을 시사하는 제한된 데이터가 있습니다. 이것이 이 재판이 진행되는 이유입니다.

고용량의 티로피반에 대한 경험 TARGET 완료 후 수행된 여러 연구에서 티로피반의 10µg/kg 일시 투여량이 부적절하다고 강하게 시사했습니다3. 티로피반의 TARGET 투여 요법은 PPACK을 샘플 항응고제로 테스트했을 때 치료 개시 후 15-60분에서 20 uMADP 매개 혈소판 응집을 60-66%만 억제했으며, 빠른 조직 재분포 결과 티로피반 혈장 수준을 산출했습니다. 35-40ng/mL4. TARGET 시험에서 투약된 Abciximab은 같은 기간에 혈소판 응집을 90-95% 억제했습니다. 이러한 혈소판 응집 억제 정도의 차이는 TARGET 시험에서 티로피반을 투여받은 피험자 사이에서 절차 관련 허혈 사건이 더 많이 발생하는 이유로 제안되었습니다.

지금까지 다양한 임상 환경에서 티로피반의 단일 고용량 볼루스(SHDB)를 사용하여 발표된 여러 임상시험이 설명되었습니다. 종합하면, 600명 이상의 환자가 이러한 임상 시험에서 출혈 사건 또는 혈소판 감소증의 빈도가 예상보다 크게 증가했다는 증거 없이 티로피반의 SHDB를 받았습니다. 다양한 임상, 혈관조영 및 심초음파 결과는 모두 tirofiban의 SHDB가 위약보다 우수하고 abciximab과 비슷한 것으로 보인다는 것을 일관되게 보여줍니다.

지금까지 2건의 임상시험에서 동일한 투여량 패러다임에서 tirofiban의 SHDB가 PCI를 받는 환자에 대한 abciximab과 비슷한 수준의 혈소판 억제를 달성한다는 것이 입증되었습니다4, 5.

Danzi와 동료들이 발표한 가장 큰 경험은 PCI 환자에서 SHDB 티로피반의 안전성과 효능을 abciximab6을 투여받은 PCI 환자 코호트와 비교한 554명의 환자 관찰 연구였습니다. 환자는 순차적으로 등록되었습니다. 처음 280명이 abciximab을 투여받았고 후속 274명이 HDB 티로피반을 투여받았습니다. SHDB 티로피반으로 치료받은 환자의 주요 출혈 사건 또는 접근 부위 출혈 합병증의 발생률은 abciximab에서 나타난 것보다 적었습니다. 또한, SHDB 티로피반 그룹에서 병원 내 및 30일 주요 심혈관 사건(MACE) 발생률의 점 추정치는 실제로 abciximab 그룹보다 낮았습니다(5.6% 대 7.1%; P=0.65). 이 임상 경험은 PCI 당시 투여한 SHDB 티로피반이 안전하고 abciximab과 유사한 결과를 낼 수 있음을 시사합니다.

Danzi와 동료들은 SHDB 티로피반 대 abciximab7로 치료받은 ST 분절 상승 심근 경색증(STEMI) 환자 100명의 심초음파, 혈관 조영 및 임상 결과를 비교한 두 번째 임상 시험을 발표했습니다. abciximab에 비해 HDB 티로피반으로 치료받은 환자의 심초음파 결과에서 약간 더 큰 개선이 있었습니다. 혈관 조영술 및 임상 결과는 두 그룹에서 유사했습니다. 다시 말하지만, 두 치료군에서 보고된 주요 출혈 또는 중증 혈소판 감소증의 발생률은 없었지만, 실제로는 abciximab에 비해 SHDB 티로피반으로 치료받은 환자에서 경미한 출혈 사례가 더 적었습니다(4% 대 8%; P = 0.71). 요컨대, 이 임상 경험은 PCI 당시 투여된 SHDB 티로피반이 PCI를 받는 STEMI 환자 치료에서 abciximab과 유사하다는 것을 입증했습니다.

두 번째 STEMI 원고는 SHDB 티로피반 + 시롤리무스 용출 스텐트 또는 abciximab + 베어 메탈 스텐트를 받도록 무작위 배정된 STEMI 환자를 평가한 STRATEGY 시험의 연구 설계 및 인구 통계를 설명했습니다. 이 연구는 Danzi와 동료들의 연구 결과를 확인했으며, 또한 SHBD 티로피반이 Abciximab으로 치료받은 환자와 비교했을 때 동일한 결과를 가져왔으며 SHBD 티로피반 요법으로 출혈률이 낮아지는 경향이 있음을 발견했습니다.8 ADVANCE 임상시험 평가 고위험 환자 치료에서 위약과 비교한 SHDB 티로피반의 효능 및 안전성9. 이 연구에는 단일 관상동맥 폐색/당뇨병, 진단된 NSTEMI 또는 다혈관 관상동맥 질환이 있는 202명의 환자가 등록되었습니다. 이 시험은 위약에 비해 HDB 티로피반으로 치료받은 환자의 6개월 MACE 또는 긴급 구제 GP IIb/IIIa 억제제 사용이 통계적으로 유의미하게 감소했음을 보여주었습니다(19.8% 대 34.7%; P=0.01). SHDB 티로피반은 허혈 사건과 관련된 심장 표지자(트로포닌 I 및 CK-MB 모두)의 증가를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 하위 그룹 분석에서는 SHDB 티로피반으로 치료받은 당뇨병 및 ACS 환자의 1차 평가변수를 낮추는 데 통계적으로 유의한 감소가 나타났습니다. 마지막으로, 주요 출혈, 적혈구 수혈 필요 또는 중증 혈소판 감소증이 없었으며 SHDB 티로피반 치료 환자와 위약 치료 환자 사이에 경미한 출혈률에서도 유의미한 차이가 없었습니다(4% 대 1%; P = 0.19).

요약하면, 이러한 시험은 PCI 당시 투여된 티로피반의 SHDB의 안전성과 효능을 입증하는 중요한 임상 경험을 나타냅니다.

예상되는 이점의 기전/약리학적 근거 Tirofiban을 단일 고용량 볼루스로 사용하면 혈소판 활성화의 최종 공통 경로에 작용할 것으로 예상되므로 COX-1 매개 신호 활성화를 완전히 우회할 것입니다. 아스피린 매개 혈소판 억제는 )에 기초합니다. SHDB 티로피반을 사용하면 아스피린과 클로피도그렐 단독으로 치료받은 환자에 비해 혈소판 활성화가 극적으로 억제되어 TACTICS 용량10과 대조적으로 혈소판 기능이 현저하고 심오하게 증가합니다.

조사 목적 Ultegra RPFA는 활성화된 혈소판이 피브리노겐에 결합하는 능력을 기준으로 혈소판 기능을 평가하도록 설계된 자동 탁도 측정 전혈 분석입니다12. Ultegra RPFA는 기존 탁도 측정 혈소판 응집 측정법13만큼 정확하고 정확하며 최근 연구에 따르면 측정이 시술자에 의존하거나 병용 약물, 혈액학적 매개변수 또는 인구 통계에 의해 영향을 받지 않는다는 것이 입증되었습니다14.

이 제안의 목적은 티로피반과 고부하 용량(600mg) 클로피도그렐로 치료했을 때 선택적 PCI를 받는 당뇨병 환자에서 고부하 용량 클로피도그렐 단독으로 치료할 때 Ultegra RPFA를 사용하여 혈소판 기능을 검사하는 파일럿 연구를 수행하는 것입니다.

유동 세포측정법 및 혈소판 단핵구 응집의 추가 분석은 치료 전후에 유사한 방식으로 분석될 것입니다.

기본 혈액 샘플은 또한 지질 프로필, Hs-CRP, FBS, 신장 기능, 간 기능, CBC 및 HbA1c에 대해 평가됩니다.

귀무 가설 최대 50%의 혈소판 응집 억제를 제공하는 클로피도그렐 단독 투여군에 비해 티로피반 투여군이 90% 이상의 혈소판 응집 억제를 제공할 것으로 예상됩니다. 따라서 이 파일럿 시험에서 40%의 혈소판 억제 차이가 예상됩니다.

종점

기본 엔드포인트:

티로피반 투여 후 10분(t=0) 및 8시간(t=8)에 무작위화 전 클로피도그렐 단독에 비해 SHBD 티로피반을 클로피도그렐과 병용하여 혈소판 응집 억제의 크기를 조사합니다.

관찰 포인트:

1. 두 그룹 간의 유세포 분석 및 혈소판 단핵구 응집의 차이.
2. 두 그룹 중 PCI 12시간 후 트로포닌 T 방출 발생률.
3. PCI 후 12시간에 그룹 간 평균 트로포닌 T의 차이.
4. PCI 후 24시간 및 30일 시점의 주요 심장 부작용(MACE).

후속 조치 스크리닝된 모든 환자(AR 상태와 무관하게)는 관찰 포인트를 평가하기 위해 1개월 동안 임상적으로 후속 조치될 것입니다.

연구 설계 및 절차:

연구 유형 이것은 무작위, 공개 라벨, 위약 대조(구제 수단으로 티로피반 구제 금융 사용) 단일 센터 연구입니다.

통계적 고려 사항

환자 수 총 44명의 환자가 티로피반(아스피린, 헤파린 및 600mg 클로피도그렐에 더하여) 대 아스피린, 헤파린 및 600mg 클로피도그렐 단독 투여를 받고 실제로 PCI를 받는 총 44명의 환자가 되는 즉시 연구 등록이 중단됩니다.

통계 분석 두 가지 분석이 수행됩니다. 첫 번째는 치료 의향에 근거한 것이고, 다른 하나는 구제금융을 고려한 티로피반 투여를 고려하여 실제 치료를 반영할 예정이다. 1차 결과는 혈소판 기능에 대한 시술자 독립적인 분석과 관련이 있기 때문에 최종 결과 및 결론의 해석에 편향이 있을 것으로 예상하지 않습니다.

주요 연구 흐름 44 선택적 PCI에 추천된 당뇨병 환자는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 그룹 1: 환자는 시스 삽입 직후 시작되는 GPI, Tirofiban(3분 일시 투여량에 걸쳐 25mcg/kg 및 12-24시간 동안 0.15mcg/kg/hr)으로 치료될 것입니다. 그룹 2: 환자는 동등한 위약으로 치료됩니다.

모든 환자는 예정된 개입 최소 4시간 전에 클로피도그렐 600mg을 투여받습니다.