Les effets du tirofiban chez les patients diabétiques subissant une intervention coronarienne percutanée élective

Introduction Le diabète est un facteur de risque majeur de maladie coronarienne et les patients diabétiques sont considérés comme équivalent CAD en l'absence de CAD1. La présence de coronaropathie et de diabète expose le patient à un risque beaucoup plus élevé de morbidité et de mortalité futures. De plus, l'intervention coronarienne percutanée (ICP) chez les diabétiques est associée à un risque plus élevé d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE). Plusieurs études ont également suggéré que la libération de biomarqueurs cardiaques au cours des procédures d'ICP a une prévisibilité indépendante d'un pire pronostic en termes de morbidité et de décès. De plus, des études antérieures ont suggéré que les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPI) devraient être utilisés systématiquement chez tous les diabétiques subissant une ICP en raison de leur propension plus élevée à développer un état hyper agrégatif au cours de ces procédures, ce qui les expose à un risque plus élevé de développer une lésion myocardique et des lésions ultérieures. libération de biomarqueurs cardiaques. Cependant, une enquête récente a suggéré que le clopidogrel à haute dose (600 mg administré au moins 4 heures avant l'intervention) est aussi protecteur que l'abciximab chez les patients à faible risque subissant une ICP 2 élective. Ainsi, la précharge de clopidogrel à haute dose sans GPI est devenue la norme pour les patients à faible risque patients subissant une ICP élective. Il existe peu de données dans la littérature pour suggérer que l'administration systématique de GPI avant l'ICP chez les patients diabétiques avec une précharge à haute dose de clopidogrel est réellement bénéfique. C'est pourquoi ce procès est entrepris.

Expérience avec la dose élevée de tirofiban Plusieurs études réalisées après l'achèvement de TARGET ont fortement suggéré que la dose bolus de 10 µg/kg de tirofiban est inadéquate3. Le schéma posologique TARGET du tirofiban n'a inhibé l'agrégation plaquettaire médiée par 20 uMADP que de 60 à 66 % de 15 à 60 minutes après le début du traitement lorsqu'il a été testé avec le PPACK comme anticoagulant d'échantillon, et à la suite d'une redistribution tissulaire rapide a donné un taux plasmatique de tirofiban de 35 à 40 ng/mL4. L'abciximab, tel qu'il a été dosé dans l'essai TARGET, a produit une inhibition de 90 à 95 % de l'agrégation plaquettaire au cours de cette même période. Cette différence dans l'ampleur de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire a été proposée comme la raison pour laquelle davantage d'événements ischémiques liés à la procédure se sont produits chez les sujets recevant du tirofiban dans l'essai TARGET.

À ce jour, plusieurs essais publiés ont été décrits utilisant le bolus unique à haute dose (SHDB) de tirofiban dans divers contextes cliniques. Pris ensemble, plus de 600 patients ont reçu la SHDB de tirofiban dans ces essais cliniques sans preuve d'une augmentation plus importante que prévu de la fréquence des événements hémorragiques ou de la thrombocytopénie. Une variété de paramètres cliniques, angiographiques et échocardiographiques démontrent tous de manière cohérente que le SHDB du tirofiban est supérieur au placebo et semble être comparable à l'abciximab.

Jusqu'à présent, deux essais ont démontré que, dans le même paradigme posologique, la SHDB du tirofiban atteint des niveaux d'inhibition plaquettaire comparables à ceux de l'abciximab pour les patients subissant une ICP4, 5.

La plus grande expérience publiée par Danzi et ses collègues était une étude observationnelle de 554 patients comparant l'innocuité et l'efficacité du tirofiban SHDB chez les patients ICP à une cohorte de patients ICP ayant reçu l'abciximab6. Les patients ont été recrutés de manière séquentielle : les 280 premiers ont reçu l'abciximab et les 274 suivants ont reçu le tirofiban HDB. L'incidence des événements hémorragiques majeurs ou des complications hémorragiques au site d'accès chez les patients traités par le tirofiban SHDB était inférieure à celle observée avec l'abciximab. De plus, l'estimation ponctuelle de l'incidence des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) à l'hôpital et à 30 jours dans le groupe tirofiban SHDB était en fait inférieure à celle du groupe abciximab (5,6 % contre 7,1 % ; P = 0,65). Cette expérience clinique suggère que le tirofiban SHDB, administré au moment de l'ICP, est sûr et peut produire des résultats similaires à l'abciximab.

Danzi et ses collègues ont publié un deuxième essai clinique comparant les résultats échocardiographiques, angiographiques et cliniques chez 100 patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) traités par tirofiban SHDB versus abciximab7. Il y avait une amélioration légèrement plus importante des résultats échocardiographiques chez les patients traités par tirofiban HDB par rapport à l'abciximab. Les résultats angiographiques et cliniques étaient similaires pour les deux groupes. Encore une fois, bien qu'aucune incidence d'hémorragie majeure ou de thrombocytopénie grave n'ait été signalée pour l'un ou l'autre des groupes de traitement, il y a eu en fait moins d'épisodes d'hémorragie mineure chez les patients traités par tirofiban SHDB par rapport à l'abciximab (4 % contre 8 % ; P = 0,71). En bref, cette expérience clinique a démontré que le tirofiban SHDB, administré au moment de l'ICP, était comparable à l'abciximab dans le traitement des patients STEMI subissant une ICP.

Un deuxième manuscrit STEMI décrivait la conception de l'étude et les données démographiques de l'essai STRATEGY qui évaluait des patients STEMI randomisés pour recevoir soit du tirofiban SHDB + stent à élution de sirolimus, soit de l'abciximab + stent métallique nu. Cette étude a confirmé les découvertes de Danzi et ses collègues, et a également constaté que le tirofiban SHBD entraînait les mêmes résultats, par rapport aux patients traités par Abciximab, avec une tendance à un taux de saignement plus faible avec le régime tirofiban SHBD8. L'essai ADVANCE a évalué l'efficacité et l'innocuité du tirofiban SHDB par rapport au placebo dans le traitement des patients à haut risque9. L'étude a recruté 202 patients atteints d'une occlusion/diabète d'une seule artère coronaire, d'un NSTEMI diagnostiqué ou d'une coronaropathie multivasculaire. Cet essai a démontré une diminution statistiquement significative de l'utilisation d'inhibiteurs MACE ou GP IIb/IIIa pendant 6 mois chez les patients traités par tirofiban HDB par rapport au placebo (19,8 % contre 34,7 % ; P = 0,01). Il a été démontré que le tirofiban SHDB réduisait significativement l'augmentation des marqueurs cardiaques (à la fois la troponine I et la CK-MB) associée aux événements ischémiques. L'analyse des sous-groupes a montré une diminution statistiquement significative de l'abaissement du critère d'évaluation principal pour les patients diabétiques et atteints de SCA traités avec le tirofiban SHDB. Enfin, il n'y a pas eu d'hémorragie majeure, de nécessité de transfusion de globules rouges ou de thrombocytopénie sévère, et il n'y a pas eu de différence significative dans les taux d'hémorragies même mineures entre les patients traités par tirofiban SHDB et ceux traités par placebo (4 % contre 1 % ; P = 0,19).

En résumé, ces essais représentent une expérience clinique significative démontrant l'innocuité et l'efficacité de la SHDB du tirofiban administrée au moment de l'ICP.

Justification mécaniste/pharmacologique du bénéfice attendu L'utilisation de Tirofiban, administré en bolus à dose élevée unique, devrait agir sur la voie commune finale d'activation plaquettaire, ainsi il contournera complètement l'activation du signal médiée par la COX-1 (la voie intracellulaire sur laquelle L'inhibition plaquettaire médiée par l'aspirine est basée sur). L'utilisation de SHDB Tirofiban entraînera une inhibition spectaculaire de l'activation plaquettaire par rapport aux patients traités avec de l'aspirine et du clopidogrel seuls, déterminant une augmentation significative et profonde de la fonction plaquettaire contrairement à la dose de TACTICS10.

Objectif de l'étude L'Ultegra RPFA est un test turbidimétrique automatisé sur sang total conçu pour évaluer la fonction plaquettaire sur la base de la capacité des plaquettes activées à se lier au fibrinogène12. L'Ultegra RPFA est aussi précis et précis que l'aggrégométrie plaquettaire turbidimétrique conventionnelle13, et une étude récente a démontré que les mesures ne dépendent pas de l'opérateur ou ne sont pas influencées par des médicaments concomitants, des paramètres hématologiques ou des données démographiques14.

Les objectifs de cette proposition sont de mener une étude pilote examinant la fonction plaquettaire à l'aide de l'Ultegra RPFA chez des patients diabétiques subissant une ICP élective lorsqu'ils sont traités avec du tirofiban et du clopidogrel à dose de charge élevée (600 mg) par rapport à du clopidogrel à dose de charge élevée seul.

Des tests supplémentaires de cytométrie en flux et d'agrégation de monocytes plaquettaires seront analysés de la même manière avant et après le traitement.

Des échantillons de sang de base seront également évalués pour le profil lipidique, le Hs-CRP, le FBS, la fonction rénale, la fonction hépatique, le CBC et l'HbA1c.

Hypothèse nulle On s'attend à ce que le bras tirofiban fournisse plus de 90 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire par rapport au bras Clopidogrel seul qui fournira un maximum de 50 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, une différence attendue de 40 % dans l'inhibition plaquettaire est anticipée dans cet essai pilote.

Points finaux

Le critère principal :

Étudier l'ampleur de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire en utilisant le tirofiban SHBD avec le clopidogrel par rapport au clopidogrel seul avant la randomisation, 10 minutes (t = 0) et 8 heures (t = 8) après l'administration du tirofiban.

Point d'observation :

1. La différence de cytométrie en flux et d'agrégation de monocytes plaquettaires entre les deux groupes.
2. L'incidence de la libération de troponine T 12 heures après l'ICP parmi les deux groupes.
3. La différence de troponine T moyenne entre les groupes à 12 heures après l'ICP.
4. Événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) à 24 heures et 30 jours après l'ICP.

Suivi Tous les patients dépistés (indépendamment de leur statut AR) seront suivis cliniquement pendant 1 mois pour évaluer le point d'observation.

Conception et procédures de l'étude :

Type d'étude Il s'agit d'une étude monocentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée par placebo (avec le tirofiban de sauvetage comme sauvetage).

Considérations statistiques

Nombre de patients Le recrutement de l'étude sera arrêté dès qu'un total de 44 patients randomisés pour recevoir du Tirofiban (en plus de l'Aspirine, de l'Héparine et du Clopidogrel 600 mg) versus de l'Aspirine, de l'Héparine et du Clopidogrel 600 mg seuls et qui subiront effectivement une ICP.

Analyse statistique Deux analyses seront effectuées ; le premier est basé sur l'intention de traiter et l'autre envisage l'administration de tirofiban de sauvetage et reflétera le traitement réel. Étant donné que les critères de jugement principaux sont liés à l'analyse indépendante de l'opérateur de la fonction plaquettaire, nous ne nous attendons pas à un biais dans l'interprétation des résultats finaux et des conclusions.

Déroulement de l'étude principale 44 Les patients diabétiques référés pour une ICP élective seront randomisés en deux groupes. Groupe 1 : les patients seront traités par le GPI, Tirofiban (25 mcg/kg en bolus de 3 min et 0,15 mcg/kg/h pendant 12 à 24 heures), débuté immédiatement après l'insertion de la gaine. Groupe 2 : les patients seront traités avec un placebo équivalent.

Tous les patients seront chargés avec 600 mg de clopidogrel au moins 4 heures avant l'intervention prévue.