Wpływ tirofibanu u pacjentów z cukrzycą poddawanych planowej przezskórnej interwencji wieńcowej

Wprowadzenie Cukrzyca jest głównym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej, a chorych na cukrzycę uważa się za równoważnych z CAD w przypadku braku CAD1. Obecność choroby wieńcowej i cukrzycy sprawia, że ​​pacjent jest znacznie bardziej narażony na przyszłe choroby i śmiertelność. Ponadto przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u chorych na cukrzycę wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE). W kilku badaniach zasugerowano również, że uwalnianie biomarkerów sercowych podczas zabiegów PCI wiąże się z niezależnym przewidywaniem gorszego rokowania zarówno pod względem chorobowości, jak i śmierci. Co więcej, wcześniejsze badania sugerowały, że inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (GPI) powinny być rutynowo stosowane u wszystkich chorych na cukrzycę poddawanych PCI ze względu na ich większą skłonność do rozwoju stanu hiperagregacyjnego podczas takich zabiegów, co naraża ich na większe ryzyko rozwoju uszkodzenia mięśnia sercowego i późniejszych uwalnianie biomarkerów sercowych. Jednak ostatnie badania sugerują, że duża dawka klopidogrelu (600 mg podana co najmniej 4 godziny przed interwencją) zapewnia taką samą ochronę jak abcyksymab u pacjentów z grupy niskiego ryzyka poddawanych planowej PCI 2. W związku z tym preloading z dużą dawką klopidogrelu bez GPI stał się standardem w przypadku niskiego ryzyka pacjentów poddawanych planowej PCI. W piśmiennictwie dostępnych jest niewiele danych sugerujących, że rutynowe podawanie GPI przed PCI pacjentom z cukrzycą z dużą dawką wstępnego obciążenia klopidogrelem jest w rzeczywistości korzystne. Dlatego ta rozprawa jest podejmowana.

Doświadczenie z dużymi dawkami tirofibanu Kilka badań przeprowadzonych po zakończeniu projektu TARGET zdecydowanie sugerowało, że bolusowa dawka tirofibanu wynosząca 10 µg/kg mc. jest niewystarczająca3. Schemat dawkowania tirofibanu TARGET hamował agregację płytek krwi za pośrednictwem 20 uMADP tylko o 60-66% od 15-60 minut po rozpoczęciu leczenia, gdy testowano z PPACK jako próbką antykoagulantu, a w wyniku szybkiej redystrybucji w tkankach uzyskano poziom tirofibanu w osoczu 35-40 ng/ml4. Abcyksymab, tak jak był podawany w badaniu TARGET, powodował 90-95% zahamowanie agregacji płytek krwi w tym samym okresie czasu. Ta różnica w zakresie hamowania agregacji płytek krwi została zaproponowana jako przyczyna większej liczby zdarzeń niedokrwiennych związanych z zabiegiem wśród pacjentów otrzymujących tirofiban w badaniu TARGET.

Do tej pory opisano kilka opublikowanych badań z zastosowaniem pojedynczego bolusa w dużej dawce (SHDB) tirofibanu w różnych warunkach klinicznych. Łącznie ponad 600 pacjentów otrzymało SHDB tirofibanu w tych badaniach klinicznych bez dowodów na większy niż oczekiwano wzrost częstości krwawień lub trombocytopenii. Różnorodne kliniczne, angiograficzne i echokardiograficzne punkty końcowe konsekwentnie wykazują, że SHDB tirofibanu jest lepszy od placebo i wydaje się być porównywalny z abciximabem.

W dwóch dotychczasowych badaniach wykazano, że przy tym samym schemacie dawkowania SHDB tirofibanu osiąga porównywalne poziomy hamowania płytek, jak abciximab u pacjentów poddawanych PCI4, 5.

Największym doświadczeniem opublikowanym przez Danzi i wsp. było badanie obserwacyjne z udziałem 554 pacjentów, w którym porównano bezpieczeństwo i skuteczność tirofibanu SHDB u pacjentów po PCI z kohortą pacjentów po PCI, którzy otrzymywali abciximab6. Pacjenci zostali włączeni sekwencyjnie: pierwszych 280 otrzymało abcyksymab, a kolejnych 274 otrzymało HDB tirofiban. Częstość występowania poważnych krwawień lub powikłań krwotocznych w miejscu dostępu u pacjentów leczonych SHDB tirofibanem była mniejsza niż obserwowana w przypadku abciksimabu. Co więcej, punktowe oszacowanie częstości występowania wewnątrzszpitalnych i 30-dniowych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w grupie SHDB tirofiban było w rzeczywistości niższe niż w grupie abciximabu (5,6% vs. 7,1%; p=0,65). To doświadczenie kliniczne sugeruje, że tirofiban SHDB podawany w czasie PCI jest bezpieczny i może dawać wyniki podobne do abciksimabu.

Danzi i współpracownicy opublikowali drugie badanie kliniczne porównujące wyniki echokardiograficzne, angiograficzne i kliniczne u 100 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), którzy byli leczeni tirofibanem SHDB w porównaniu z abciximabem7. Nieznacznie większa poprawa wyników echokardiograficznych wystąpiła u pacjentów leczonych tirofibanem HDB w porównaniu z abciximabem. Wyniki angiograficzne i kliniczne były podobne dla obu grup. Ponownie, chociaż nie zgłoszono występowania poważnego krwawienia ani ciężkiej trombocytopenii w żadnej z leczonych grup, w rzeczywistości epizody niewielkiego krwawienia występowały u pacjentów leczonych tirofibanem SHDB w porównaniu z abciximabem (4% vs. 8%; p = 0,71). Krótko mówiąc, to doświadczenie kliniczne wykazało, że tirofiban SHDB podawany w czasie PCI był porównywalny z abciximabem w leczeniu pacjentów ze STEMI poddawanych PCI.

Drugi manuskrypt STEMI opisywał projekt badania i dane demograficzne badania STRATEGY, w którym oceniano pacjentów ze STEMI, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej stent uwalniający tirofiban SHDB + syrolimus lub abcyksymab + goły metalowy stent. Badanie to potwierdziło ustalenia Danzi i wsp., a także wykazało, że tirofiban SHBD dawał takie same wyniki, jak pacjenci leczeni abciximabem, z tendencją do mniejszej częstości krwawień w schemacie SHBD tirofiban8. W badaniu ADVANCE oceniano skuteczność i bezpieczeństwo tirofibanu SHDB w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów wysokiego ryzyka9. Do badania włączono 202 pacjentów z niedrożnością pojedynczej tętnicy wieńcowej/cukrzycą, rozpoznaniem NSTEMI lub wielonaczyniową chorobą wieńcową. To badanie wykazało statystycznie istotne zmniejszenie 6-miesięcznego stosowania MACE lub ratunkowego inhibitora GP IIb/IIIa u pacjentów leczonych HDB tirofibanem w porównaniu z placebo (19,8% vs, 34,7%; P=0,01). Wykazano, że tirofiban SHDB znacząco zmniejsza wzrost markerów sercowych (zarówno troponiny I, jak i CK-MB) związany z incydentami niedokrwiennymi. Analiza podgrup wykazała statystycznie istotny spadek obniżenia pierwszorzędowego punktu końcowego u pacjentów z cukrzycą i OZW leczonych tirofibanem SHDB. Wreszcie, nie było dużego krwawienia, potrzeby transfuzji krwinek czerwonych ani ciężkiej trombocytopenii, a także nie było istotnej różnicy w częstości nawet niewielkich krwawień między pacjentami leczonymi tirofibanem SHDB a pacjentami otrzymującymi placebo (4% vs. 1%; P = 0,19).

Podsumowując, badania te stanowią znaczące doświadczenie kliniczne wykazujące bezpieczeństwo i skuteczność SHDB tirofibanu podawanego w czasie PCI.

Mechanistyczne/farmakologiczne uzasadnienie oczekiwanych korzyści Oczekuje się, że zastosowanie tirofibanu, podanego w pojedynczym dużym bolusie, będzie oddziaływać na końcowy wspólny szlak aktywacji płytek krwi, a zatem całkowicie ominie aktywację sygnału, w której pośredniczy COX-1 (szlak wewnątrzkomórkowy, na którym Hamowanie płytek za pośrednictwem aspiryny opiera się na). Zastosowanie SHDB Tirofiban spowoduje radykalne zahamowanie aktywacji płytek krwi w porównaniu z pacjentami leczonymi samą aspiryną i klopidogrelem, co oznacza znaczny i głęboki wzrost funkcji płytek krwi w przeciwieństwie do dawki TACTICS10.

Cel badania Ultegra RPFA to zautomatyzowany turbidymetryczny test krwi pełnej przeznaczony do oceny funkcji płytek krwi na podstawie zdolności aktywowanych płytek krwi do wiązania się z fibrynogenem12. Ultegra RPFA jest tak samo dokładna i precyzyjna, jak konwencjonalna turbidymetryczna agregometria płytek krwi13, a ostatnie badanie wykazało, że pomiary nie są zależne od operatora ani nie wpływają na nie jednocześnie stosowane leki, parametry hematologiczne ani dane demograficzne14.

Celem tej propozycji jest przeprowadzenie badania pilotażowego oceniającego czynność płytek krwi przy użyciu Ultegra RPFA u pacjentów z cukrzycą poddawanych planowej PCI, leczonych tirofibanem i dużą dawką nasycającą (600 mg) klopidogrelu w porównaniu z samą dużą dawką nasycającą klopidogrelu.

Dodatkowe testy cytometrii przepływowej i agregacji monocytów płytek będą analizowane w podobny sposób przed i po leczeniu.

Wyjściowe próbki krwi zostaną również ocenione pod kątem profilu lipidowego, Hs-CRP, FBS, czynności nerek, czynności wątroby, CBC i HbA1c.

Hipoteza zerowa Oczekuje się, że grupa otrzymująca tirofiban zapewni ponad 90% zahamowanie agregacji płytek krwi w porównaniu z grupą otrzymującą sam klopidogrel, która zapewni maksymalnie 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. W związku z tym w tym badaniu pilotażowym przewiduje się oczekiwaną różnicę w hamowaniu płytek wynoszącą 40%.

Punkty końcowe

Główny punkt końcowy:

Zbadanie wielkości hamowania agregacji płytek krwi przy użyciu SHBD tirofibanu z klopidogrelem w porównaniu z samym klopidogrelem przed randomizacją, 10 minut (t=0) i 8 godzin (t=8) po podaniu tirofibanu.

Punkt obserwacyjny:

1. Różnica cytometrii przepływowej i agregacji monocytów płytek krwi między dwiema grupami.
2. Częstość uwalniania troponiny T 12 godzin po PCI w obu grupach.
3. Różnica w średniej troponinie T między grupami 12 godzin po PCI.
4. Poważne niepożądane zdarzenia sercowe (MACE) 24 godziny i 30 dni po PCI.

Obserwacja Wszyscy pacjenci poddani badaniu przesiewowemu (niezależnie od statusu AR) będą poddani obserwacji klinicznej przez 1 miesiąc w celu oceny punktu obserwacyjnego.

Projekt badania i procedury:

Rodzaj badania Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie kontrolowane placebo (z ratunkowym tirofibanem).

Rozważania statystyczne

Liczba pacjentów Włączenie do badania zostanie przerwane, gdy łącznie 44 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tirofiban (oprócz aspiryny, heparyny i 600 mg klopidogrelu) w porównaniu do samej aspiryny, heparyny i 600 mg klopidogrelu, którzy faktycznie przejdą PCI.

Analiza statystyczna Zostaną przeprowadzone dwie analizy; pierwszy opiera się na zamiarze leczenia, a drugi na rozważeniu doraźnego podania tirofibanu i będzie odzwierciedlał faktyczne leczenie. Ponieważ główne wyniki są związane z niezależną od operatora analizą funkcji płytek krwi, nie oczekujemy błędu w interpretacji ostatecznych wyników i wniosków.

Przebieg badania głównego 44 Pacjenci z cukrzycą skierowani na planową PCI zostaną losowo podzieleni na dwie grupy. Grupa 1: pacjenci będą leczeni GPI, tirofibanem (25 mcg/kg w ciągu 3 minut w bolusie i 0,15 mcg/kg/h przez 12-24 godziny), rozpoczętym natychmiast po założeniu koszulki. Grupa 2: pacjenci będą leczeni równoważnym placebo.

Wszyscy pacjenci otrzymają 600 mg klopidogrelu co najmniej 4 godziny przed planowaną interwencją.