Gli effetti del tirofiban nei pazienti diabetici sottoposti a intervento coronarico percutaneo elettivo

Introduzione Il diabete è un importante fattore di rischio per la malattia coronarica ei pazienti diabetici sono considerati CAD equivalenti in assenza di CAD1. La presenza di CAD e diabete rende il paziente a rischio molto più elevato di futura morbilità e mortalità. Inoltre, l'intervento coronarico percutaneo (PCI) nei diabetici è associato a un rischio più elevato di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE). Diversi studi hanno anche suggerito che il rilascio di biomarcatori cardiaci durante le procedure PCI ha una prevedibilità indipendente di una prognosi peggiore in termini sia di morbilità che di morte. Inoltre, studi precedenti hanno suggerito che gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (GPI) dovrebbero essere usati di routine in tutti i diabetici sottoposti a PCI a causa della loro maggiore propensione a sviluppare uno stato di iperaggregazione durante tali procedure che li espone a un rischio più elevato di sviluppare danno miocardico e conseguente rilascio di biomarcatori cardiaci. Tuttavia, studi recenti hanno suggerito che alte dosi di clopidogrel (600 mg somministrati almeno 4 ore prima dell'intervento) sono protettive quanto Abciximab nei pazienti a basso rischio sottoposti a PCI 2 elettiva. Pertanto, il precaricamento di alte dosi di clopidogrel senza GPI è diventato lo standard per pazienti sottoposti a PCI elettivo. Ci sono dati limitati in letteratura che suggeriscono che la somministrazione di routine di GPI prima del PCI in pazienti diabetici con una dose elevata di precarico con clopidogrel sia effettivamente benefica. Ecco perché questo processo è in corso.

Esperienza con l'alto dosaggio di tirofiban Diversi studi eseguiti dopo il completamento di TARGET hanno fortemente suggerito che la dose in bolo di 10 µg/kg di tirofiban è inadeguata3. Il regime di dosaggio TARGET del tirofiban ha inibito l'aggregazione piastrinica mediata da 20 uMADP solo del 60-66% da 15-60 minuti dopo l'inizio del trattamento quando testato con PPACK come anticoagulante del campione e, come risultato della rapida ridistribuzione tissutale, ha prodotto un livello plasmatico di tirofiban di 35-40 ng/ml4. L'abciximab, così come è stato dosato nello studio TARGET, ha prodotto un'inibizione del 90-95% dell'aggregazione piastrinica nello stesso periodo di tempo. Questa differenza nell'entità dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica è stata proposta come la ragione per cui si sono verificati più eventi ischemici correlati alla procedura tra i soggetti trattati con tirofiban nello studio TARGET.

Ad oggi, diversi studi pubblicati sono stati descritti utilizzando il singolo bolo ad alta dose (SHDB) di tirofiban in vari contesti clinici. Complessivamente, più di 600 pazienti hanno ricevuto l'SHDB di tirofiban in questi studi clinici senza evidenza di un aumento maggiore del previsto nella frequenza di eventi emorragici o trombocitopenia. Una varietà di endpoint clinici, angiografici ed ecocardiografici dimostrano tutti costantemente che l'SHDB del tirofiban è superiore al placebo e sembra essere paragonabile all'abciximab.

Due studi fino ad ora hanno dimostrato che nello stesso paradigma di dosaggio SHDB di tirofiban raggiunge livelli comparabili di inibizione piastrinica come fa abciximab per i pazienti sottoposti a PCI4, 5.

La più grande esperienza pubblicata da Danzi e colleghi è stata uno studio osservazionale su 554 pazienti che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia del tirofiban SHDB nei pazienti con PCI rispetto a una coorte di pazienti con PCI che hanno ricevuto abciximab6. I pazienti sono stati arruolati in sequenza: i primi 280 hanno ricevuto abciximab e i successivi 274 hanno ricevuto HDB tirofiban. L'incidenza di eventi emorragici maggiori o complicanze emorragiche del sito di accesso per i pazienti trattati con SHDB tirofiban è stata inferiore a quella osservata con abciximab. Inoltre, la stima puntuale dell'incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in ospedale ea 30 giorni nel gruppo tirofiban SHDB era in realtà inferiore a quella del gruppo abciximab (5,6% vs. 7,1%; P=0,65). Questa esperienza clinica suggerisce che il tirofiban SHDB, somministrato al momento del PCI, è sicuro e può produrre risultati simili all'abciximab.

Danzi e colleghi hanno pubblicato un secondo studio clinico che confronta gli esiti ecocardiografici, angiografici e clinici in 100 pazienti con infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) che sono stati trattati con SHDB tirofiban rispetto ad abciximab7. C'è stato un miglioramento leggermente maggiore nei risultati ecocardiografici nei pazienti trattati con HDB tirofiban rispetto ad abciximab. I risultati angiografici e clinici erano simili per i due gruppi. Anche in questo caso, mentre non è stata segnalata alcuna incidenza di sanguinamento maggiore o trombocitopenia grave per entrambi i gruppi di trattamento, in realtà si sono verificati meno episodi di sanguinamento minore nei pazienti trattati con SHDB tirofiban rispetto ad abciximab (4% vs. 8%; P = 0,71). In breve, questa esperienza clinica ha dimostrato che il tirofiban SHDB, somministrato al momento del PCI, era paragonabile all'abciximab nel trattamento dei pazienti con STEMI sottoposti a PCI.

Un secondo manoscritto STEMI ha descritto il disegno dello studio e i dati demografici dello studio STRATEGY che ha valutato i pazienti STEMI che sono stati randomizzati a ricevere tirofiban SHDB + stent a rilascio di sirolimus o abciximab + stent metallico nudo. Questo studio ha confermato i risultati di Danzi e collaboratori, e ha anche scoperto che il tirofiban SHBD ha prodotto gli stessi risultati, rispetto ai pazienti trattati con Abciximab, con una tendenza verso un tasso di sanguinamento inferiore con il regime tirofiban SHBD8 Lo studio ADVANCE ha valutato l'efficacia e la sicurezza del tirofiban SHDB rispetto al placebo nel trattamento di pazienti ad alto rischio9. Lo studio ha arruolato 202 pazienti con occlusione coronarica singola/diabete, NSTEMI diagnosticato o malattia coronarica multivasale. Questo studio ha dimostrato una diminuzione statisticamente significativa dell'uso di MACE a 6 mesi o di un inibitore GP IIb/IIIa di salvataggio per i pazienti trattati con tirofiban HDB rispetto al placebo (19,8% vs 34,7%; P=0,01). SHDB tirofiban ha dimostrato di ridurre significativamente l'aumento dei marcatori cardiaci (sia troponina I che CK-MB) associati a eventi ischemici. L'analisi dei sottogruppi ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa nell'abbassamento dell'endpoint primario per i pazienti diabetici e ACS trattati con SHDB tirofiban. Infine, non si sono verificati sanguinamenti maggiori, necessità di trasfusioni di globuli rossi o trombocitopenia grave e non vi è stata alcuna differenza significativa nei tassi di sanguinamento anche minore tra i pazienti trattati con tirofiban SHDB e quelli trattati con placebo (4% vs. 1%; P = 0,19).

In sintesi, questi studi rappresentano un'esperienza clinica significativa che dimostra la sicurezza e l'efficacia dell'SHDB del tirofiban somministrato al momento del PCI.

Razionale meccanicistico/farmacologico del beneficio atteso Si prevede che l'uso di tirofiban, somministrato in singolo bolo ad alta dose, agisca sulla via comune finale dell'attivazione piastrinica, quindi bypasserà completamente l'attivazione del segnale mediata dalla COX-1 (la via intracellulare su cui L'inibizione piastrinica mediata dall'aspirina è basata su). L'uso di SHDB Tirofiban comporterà una drammatica inibizione dell'attivazione piastrinica rispetto ai pazienti trattati con aspirina e clopidogrel da soli, determinando un aumento significativo e profondo della funzione piastrinica che è in contrasto con la dose di TACTICS10.

Obiettivo dell'indagine L'Ultegra RPFA è un test turbidimetrico automatizzato su sangue intero progettato per valutare la funzione piastrinica sulla base della capacità delle piastrine attivate di legarsi al fibrinogeno12. L'Ultegra RPFA è accurato e preciso quanto l'aggregometria piastrinica turbidimetrica convenzionale13 e uno studio recente ha dimostrato che le misurazioni non dipendono dall'operatore o sono influenzate da farmaci concomitanti, parametri ematologici o dati demografici14.

L'obiettivo di questa proposta è condurre uno studio pilota che esamini la funzione piastrinica utilizzando Ultegra RPFA in pazienti diabetici sottoposti a PCI elettivo quando trattati con tirofiban e clopidogrel ad alta dose di carico (600 mg) rispetto al solo clopidogrel ad alta dose di carico.

Ulteriori saggi di citometria a flusso e di aggregazione dei monociti piastrinici saranno analizzati in modo simile prima e dopo il trattamento.

I campioni di sangue al basale saranno valutati anche per profilo lipidico, Hs-CRP, FBS, funzionalità renale, funzionalità epatica, emocromo e HbA1c.

Ipotesi nulla Si prevede che il braccio tirofiban fornisca un'inibizione dell'aggregazione piastrinica superiore al 90% rispetto al braccio Clopidogrel da solo, che fornirà un massimo del 50% di inibizione dell'aggregazione piastrinica. Pertanto, in questo studio pilota è prevista una differenza prevista del 40% nell'inibizione piastrinica.

Punti finali

L'endpoint primario:

Per studiare l'entità dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica utilizzando SHBD tirofiban con clopidogrel rispetto a clopidogrel da solo prima della randomizzazione, 10 minuti (t=0) e 8 ore (t=8) dopo la somministrazione di tirofiban.

Punto di osservazione:

1. La differenza di citometria a flusso e aggregazione dei monociti piastrinici tra i due gruppi.
2. L'incidenza del rilascio di troponina T 12 ore dopo il PCI tra i due gruppi.
3. La differenza nella troponina T media tra i gruppi a 12 ore dopo il PCI.
4. Eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) a 24 ore e 30 giorni dopo PCI.

Follow-up Tutti i pazienti sottoposti a screening (indipendentemente dal loro stato AR) saranno seguiti clinicamente per 1 mese per valutare il punto di osservazione.

Progettazione e procedure dello studio:

Tipo di studio Si tratta di uno studio monocentrico randomizzato, in aperto, controllato con placebo (con salvataggio del tirofiban come soccorso).

Considerazioni statistiche

Numero di pazienti L'arruolamento nello studio verrà interrotto non appena un totale di 44 pazienti randomizzati a ricevere Tirofiban (in aggiunta ad Aspirina, Eparina e 600 mg di Clopidogrel) vs. Aspirina, Eparina e 600 mg di Clopidogrel da soli e che saranno effettivamente sottoposti a PCI.

Analisi statistica Verranno eseguite due analisi; il primo si basa sull'intenzione di trattare e l'altro considera la somministrazione del tirofiban di salvataggio e rifletterà il trattamento effettivo. Poiché i risultati primari sono correlati all'analisi indipendente dall'operatore della funzione piastrinica, non ci aspettiamo pregiudizi nell'interpretazione dei risultati finali e delle conclusioni.

Flusso principale dello studio 44 I pazienti diabetici sottoposti a PCI elettiva saranno randomizzati in due gruppi. Gruppo 1: i pazienti saranno trattati con il GPI, Tirofiban (25 mcg/kg in 3 minuti di dose in bolo e 0,15 mcg/kg/ora per 12-24 ore), iniziato immediatamente dopo l'inserimento della guaina. Gruppo 2: i pazienti saranno trattati con placebo equivalente.

Tutti i pazienti verranno caricati con 600 mg di clopidogrel almeno 4 ore prima dell'intervento programmato.