Эффекты тирофибана у пациентов с диабетом, перенесших плановое чрескожное коронарное вмешательство

Введение Диабет является основным фактором риска ишемической болезни сердца, и пациенты с диабетом считаются эквивалентными ИБС при отсутствии ИБС1. Наличие ИБС и диабета делает пациента подверженным гораздо более высокому риску будущей заболеваемости и смертности. Более того, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) у диабетиков связано с более высоким риском серьезных неблагоприятных кардиальных событий (МАСЕ). Несколько исследований также показали, что высвобождение сердечных биомаркеров во время процедур ЧКВ имеет независимую предсказуемость худшего прогноза с точки зрения как заболеваемости, так и смерти. Кроме того, предыдущие исследования показали, что ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (GPI) следует рутинно использовать у всех диабетиков, подвергающихся ЧКВ, из-за их более высокой склонности к развитию гиперагрегационного статуса во время таких процедур, что подвергает их более высокому риску развития повреждения миокарда и последующего высвобождение сердечных биомаркеров. Тем не менее, недавнее исследование показало, что высокие дозы клопидогреля (600 мг, принимаемые не менее чем за 4 часа до вмешательства) обладают таким же защитным действием, как и абциксимаб, у пациентов с низким риском, подвергающихся плановому ЧКВ 2. Таким образом, предварительная нагрузка высокими дозами клопидогрела без GPI стала стандартом для пациентов с низким риском. пациенты, перенесшие плановое ЧКВ. В литературе имеется ограниченное количество данных, позволяющих предположить, что рутинное введение ИПН перед ЧКВ у больных сахарным диабетом с преднагрузкой высокой дозой клопидогреля действительно полезно. Именно поэтому проводится это судебное разбирательство.

Опыт применения высоких доз тирофибана Несколько исследований, проведенных после завершения TARGET, убедительно показали, что болюсная доза тирофибана 10 мкг/кг неадекватна3. ЦЕЛЕВОЙ режим дозирования тирофибана ингибировал 20 uMADP-опосредованную агрегацию тромбоцитов только на 60-66% через 15-60 минут после начала лечения при тестировании с PPACK в качестве образца антикоагулянта, и в результате быстрого перераспределения в тканях давал уровень тирофибана в плазме. 35-40 нг/мл4. Абциксимаб в том виде, в каком он применялся в исследовании TARGET, вызывал 90-95% ингибирование агрегации тромбоцитов в тот же период времени. Эта разница в степени ингибирования агрегации тромбоцитов была предложена в качестве причины того, почему у пациентов, получавших тирофибан, в исследовании TARGET чаще возникали ишемические события, связанные с процедурой.

На сегодняшний день описано несколько опубликованных исследований с использованием однократного болюсного введения высоких доз (SHDB) тирофибана в различных клинических условиях. В совокупности более 600 пациентов получали тирофибан в дозе SHDB в этих клинических исследованиях без признаков большего, чем ожидалось, увеличения частоты кровотечений или тромбоцитопении. Различные клинические, ангиографические и эхокардиографические конечные точки последовательно демонстрируют, что SHDB тирофибана превосходит плацебо и, по-видимому, сопоставим с абциксимабом.

Два исследования до настоящего времени продемонстрировали, что при той же схеме дозирования SHDB тирофибана достигает сопоставимых уровней ингибирования тромбоцитов, что и абциксимаб у пациентов, перенесших ЧКВ4, 5.

Крупнейшим опытом, опубликованным Danzi и его коллегами, было обсервационное исследование с участием 554 пациентов, в котором сравнивалась безопасность и эффективность тирофибана SHDB у пациентов с ЧКВ и когортой пациентов с ЧКВ, получавших абциксимаб6. Пациентов включали последовательно: первые 280 получали абциксимаб, а последующие 274 — тирофибан HDB. Частота больших кровотечений или кровотечений в месте доступа у пациентов, получавших тирофибан SHDB, была меньше, чем у пациентов, получавших абциксимаб. Более того, точечная оценка частоты внутрибольничных и 30-дневных серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE) в группе тирофибана SHDB была фактически ниже, чем в группе абциксимаба (5,6% против 7,1%; P = 0,65). Этот клинический опыт показывает, что тирофибан SHDB, назначаемый во время ЧКВ, безопасен и может давать результаты, аналогичные абциксимабу.

Danzi и его коллеги опубликовали второе клиническое исследование, в котором сравнивали эхокардиографические, ангиографические и клинические результаты у 100 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), которые получали тирофибан SHDB по сравнению с абциксимабом7. У пациентов, получавших тирофибан HDB, было несколько большее улучшение эхокардиографических результатов по сравнению с абциксимабом. Ангиографические и клинические результаты были одинаковыми для обеих групп. Опять же, несмотря на то, что ни в одной из групп лечения не было зарегистрировано случаев больших кровотечений или тяжелой тромбоцитопении, на самом деле было меньше эпизодов малых кровотечений у пациентов, получавших тирофибан SHDB, по сравнению с абциксимабом (4% против 8%; P = 0,71). Короче говоря, этот клинический опыт продемонстрировал, что тирофибан SHDB, вводимый во время ЧКВ, был сравним с абциксимабом при лечении пациентов с ИМпST, перенесших ЧКВ.

Вторая рукопись STEMI описывает дизайн исследования и демографические данные исследования STRATEGY, в котором оценивали пациентов с ИМпST, которые были рандомизированы для получения стента, выделяющего тирофибан SHDB + сиролимус, или абциксимаба + стента из чистого металла. Это исследование подтвердило выводы Danzi и соавт., а также показало, что тирофибан SHBD дал те же результаты, что и пациенты, получавшие абциксимаб, с тенденцией к более низкой частоте кровотечений при схеме тирофибана SHBD8. эффективность и безопасность тирофибана SHDB по сравнению с плацебо при лечении пациентов с высоким риском9. В исследование были включены 202 пациента с окклюзией одиночной коронарной артерии/диабетом, диагностированным ИМбпST или многососудистым поражением коронарных артерий. Это исследование продемонстрировало статистически значимое снижение 6-месячного использования MACE или экстренного использования ингибиторов GP IIb/IIIa у пациентов, получавших тирофибан HDB, по сравнению с плацебо (19,8% против 34,7%; P = 0,01). Было показано, что тирофибан SHDB значительно снижает увеличение сердечных маркеров (как тропонина I, так и CK-MB), связанное с ишемическими событиями. Анализ подгрупп показал статистически значимое снижение первичной конечной точки у пациентов с диабетом и ОКС, получавших тирофибан SHDB. Наконец, не было серьезных кровотечений, необходимости переливания эритроцитарной массы или тяжелой тромбоцитопении, и не было существенной разницы в частоте даже незначительных кровотечений между пациентами, получавшими тирофибан SHDB, и пациентами, получавшими плацебо (4% против 1%; P = 0,19).

Таким образом, эти испытания представляют собой значительный клинический опыт, демонстрирующий безопасность и эффективность SHDB тирофибана, вводимого во время ЧКВ.

Ожидаемое механистическое/фармакологическое обоснование ожидаемой пользы Применение тирофибана в виде однократной болюсной высокой дозы, как ожидается, будет воздействовать на конечный общий путь активации тромбоцитов, таким образом, он будет полностью обходить опосредованную ЦОГ-1 сигнальную активацию (внутриклеточный путь, на котором Основано на аспирин-опосредованном ингибировании тромбоцитов). Использование SHDB Тирофибан приведет к резкому ингибированию активации тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими только аспирин и клопидогрел, определяя значительное и глубокое усиление функции тромбоцитов, в отличие от дозы TACTICS10.

Цель исследования Ultegra RPFA представляет собой автоматизированный турбидиметрический анализ цельной крови, предназначенный для оценки функции тромбоцитов на основе способности активированных тромбоцитов связываться с фибриногеном12. Ultegra RPFA является таким же точным и точным, как и обычная турбидиметрическая агрегометрия тромбоцитов13, а недавнее исследование показало, что измерения не зависят от оператора и не зависят от сопутствующих препаратов, гематологических параметров или демографических данных14.

Целью данного предложения является проведение пилотного исследования по изучению функции тромбоцитов с использованием Ultegra RPFA у пациентов с диабетом, подвергающихся плановому ЧКВ при лечении тирофибаном и высокой нагрузочной дозой (600 мг) клопидогреля по сравнению с монотерапией высокой нагрузочной дозой.

Дополнительные анализы проточной цитометрии и агрегации моноцитов тромбоцитов будут проанализированы аналогичным образом до и после лечения.

Исходные образцы крови также будут оцениваться на липидный профиль, Hs-CRP, FBS, функцию почек, функцию печени, CBC и HbA1c.

Нулевая гипотеза Ожидается, что группа тирофибана обеспечит ингибирование агрегации тромбоцитов более чем на 90% по сравнению с группой, получающей только клопидогрел, которая обеспечит ингибирование агрегации тромбоцитов максимум на 50%. Таким образом, ожидаемая разница в ингибировании тромбоцитов в этом пилотном испытании составляет 40%.

Конечные точки

Первичная конечная точка:

Исследовать величину ингибирования агрегации тромбоцитов при использовании тирофибана SHBD с клопидогрелом по сравнению с клопидогрелем в отдельности перед рандомизацией, через 10 минут (t=0) и 8 часов (t=8) после введения тирофибана.

Наблюдательный пункт:

1. Разница в проточной цитометрии и агрегации моноцитов тромбоцитов между двумя группами.
2. Частота высвобождения тропонина Т через 12 часов после ЧКВ среди двух групп.
3. Разница в среднем уровне тропонина Т между группами через 12 часов после ЧКВ.
4. Серьезные нежелательные явления со стороны сердца (MACE) через 24 часа и 30 дней после ЧКВ.

Последующее наблюдение Все пациенты, прошедшие скрининг (независимо от их статуса АР), будут находиться под клиническим наблюдением в течение 1 месяца для оценки точки наблюдения.

Дизайн и процедуры исследования:

Тип исследования Это рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое (с тирофибаном экстренной помощи) одноцентровое исследование.

Статистические соображения

Количество пациентов Набор пациентов в исследование будет прекращен, как только в общей сложности будет 44 пациента, рандомизированных для получения тирофибана (в дополнение к аспирину, гепарину и 600 мг клопидогреля) в сравнении с приемом только аспирина, гепарина и 600 мг клопидогреля, и которые действительно подверглись ЧКВ.

Статистический анализ Будет выполнено два анализа; первый основан на намерении лечить, а другой – на назначении экстренного тирофибана и будет отражать фактическое лечение. Поскольку первичные исходы связаны с независимым от оператора анализом функции тромбоцитов, мы не ожидаем предвзятости в интерпретации окончательных результатов и выводов.

Основной поток исследования 44 Пациенты с диабетом, направленные на плановое ЧКВ, будут рандомизированы на две группы. Группа 1: пациенты будут лечиться GPI, Тирофибаном (25 мкг/кг в течение 3-минутной болюсной дозы и 0,15 мкг/кг/ч в течение 12-24 часов), которые начинают принимать сразу после введения интродьюсера. Группа 2: пациенты будут получать эквивалентное плацебо.

Все пациенты будут получать 600 мг клопидогреля не менее чем за 4 часа до запланированного вмешательства.