De effecten van Tirofiban bij diabetespatiënten die een electieve percutane coronaire interventie ondergaan

Inleiding Diabetes is een belangrijke risicofactor voor coronaire hartziekte en diabetespatiënten worden beschouwd als CAD-equivalent bij afwezigheid van CAD1. De aanwezigheid van CAD en diabetes zorgt ervoor dat de patiënt een veel groter risico loopt op toekomstige morbiditeit en mortaliteit. Bovendien wordt percutane coronaire interventie (PCI) bij diabetici in verband gebracht met een hoger risico op ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE). Verschillende onderzoeken hebben ook gesuggereerd dat het vrijkomen van cardiale biomarkers tijdens PCI-procedures een onafhankelijke voorspelbaarheid heeft van een slechtere prognose in termen van zowel morbiditeit als overlijden. Bovendien suggereerden eerdere onderzoeken dat glycoproteïne IIb/IIIa-remmers (GPI) routinematig zouden moeten worden gebruikt bij alle diabetici die PCI ondergaan vanwege hun grotere neiging om een ​​hyperaggregatiestatus te ontwikkelen tijdens dergelijke procedures, waardoor ze een hoger risico lopen op het ontwikkelen van myocardletsel en daaropvolgende cardiale biomarkers vrijkomen. Recent onderzoek suggereerde echter dat een hoge dosis clopidogrel (600 mg toegediend minstens 4 uur voor de interventie) even beschermend is als Abciximab bij patiënten met een laag risico die electieve PCI 2 ondergaan. Preloading met een hoge dosis clopidogrel zonder GPI is dus de standaard geworden voor laagrisicopatiënten. patiënten die een electieve PCI ondergaan. Er zijn beperkte gegevens in de literatuur die suggereren dat routinematige toediening van GPI voorafgaand aan PCI bij diabetespatiënten met een hoge dosis preloading met clopidogrel daadwerkelijk gunstig is. Daarom wordt deze proef uitgevoerd.

Ervaring met de hoge dosering van tirofiban Verschillende onderzoeken die zijn uitgevoerd na voltooiing van TARGET hebben sterk gesuggereerd dat de bolusdosis van 10 µg/kg tirofiban onvoldoende is3. Het TARGET-doseringsregime van tirofiban remde 20 uMADP-gemedieerde bloedplaatjesaggregatie slechts met 60-66% vanaf 15-60 minuten na aanvang van de behandeling bij testen met PPACK als antistollingsmiddel in het monster, en leverde als resultaat van snelle herverdeling van het weefsel een tirofiban-plasmaspiegel op van 35-40 ng/ml4. Abciximab, zoals het werd gedoseerd in de TARGET-studie, veroorzaakte in dezelfde periode een remming van 90-95% van de bloedplaatjesaggregatie. Dit verschil in mate van remming van de bloedplaatjesaggregatie werd voorgesteld als de reden waarom er meer proceduregerelateerde ischemische gebeurtenissen optraden bij proefpersonen die tirofiban kregen in de TARGET-studie.

Tot op heden zijn er verschillende gepubliceerde onderzoeken beschreven waarbij gebruik werd gemaakt van de enkelvoudige hooggedoseerde bolus (SHDB) van tirofiban in verschillende klinische settings. Alles bij elkaar ontvingen meer dan 600 patiënten de SHDB van tirofiban in deze klinische onderzoeken zonder bewijs van een groter dan verwachte toename in de frequentie van bloedingen of trombocytopenie. Een verscheidenheid aan klinische, angiografische en echocardiografische eindpunten toont consistent aan dat de SHDB van tirofiban superieur is aan placebo en vergelijkbaar lijkt met abciximab.

Twee onderzoeken hebben tot nu toe aangetoond dat SHDB van tirofiban bij hetzelfde doseringsparadigma vergelijkbare niveaus van bloedplaatjesremming bereikt als abciximab bij patiënten die PCI4, 5 ondergaan.

De grootste door Danzi en collega's gepubliceerde ervaring was een observatieonderzoek met 554 patiënten waarin de veiligheid en werkzaamheid van SHDB tirofiban bij PCI-patiënten werd vergeleken met een cohort van PCI-patiënten die abciximab6 kregen. Patiënten werden achtereenvolgens ingeschreven: de eerste 280 kregen abciximab en de volgende 274 kregen HDB tirofiban. De incidentie van ernstige bloedingen of complicaties van bloedingen op de toegangsplaats bij patiënten die met SHDB tirofiban werden behandeld, was lager dan bij abciximab. Bovendien lag de puntschatting van de incidentie van ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) in het ziekenhuis en na 30 dagen in de SHDB-tirofiban-groep feitelijk onder die in de abciximab-groep (5,6% vs. 7,1%; P=0,65). Deze klinische ervaring suggereert dat SHDB tirofiban, toegediend op het moment van PCI, veilig is en vergelijkbare resultaten kan opleveren als abciximab.

Danzi en collega's publiceerden een tweede klinische studie waarin echocardiografische, angiografische en klinische resultaten werden vergeleken bij 100 patiënten met myocardinfarct met ST-segmentstijging (STEMI) die werden behandeld met SHDB tirofiban versus abciximab7. Er was een iets grotere verbetering van de echocardiografische uitkomsten bij patiënten die werden behandeld met HDB tirofiban in vergelijking met abciximab. Angiografische en klinische resultaten waren vergelijkbaar voor de twee groepen. Nogmaals, hoewel er geen incidentie van ernstige bloedingen of ernstige trombocytopenie werd gemeld voor beide behandelingsgroepen, waren er feitelijk minder episodes van lichte bloedingen bij patiënten die werden behandeld met SHDB tirofiban in vergelijking met abciximab (4% vs. 8%; P = 0,71). Kortom, deze klinische ervaring toonde aan dat SHDB tirofiban, toegediend op het moment van PCI, vergelijkbaar was met abciximab bij de behandeling van STEMI-patiënten die een PCI ondergingen.

Een tweede STEMI-manuscript beschreef het onderzoeksontwerp en de demografische gegevens van de STRATEGY-studie waarin STEMI-patiënten werden geëvalueerd die werden gerandomiseerd om ofwel SHDB tirofiban + sirolimus-eluting stent of abciximab + kale metalen stent te ontvangen. Deze studie bevestigde de bevindingen van Danzi en collega's, en ontdekte ook dat de SHBD tirofiban resulteerde in dezelfde resultaten, in vergelijking met patiënten behandeld met Abciximab, met een trend naar een lager bloedingspercentage met de SHBD tirofiban-behandeling8. De ADVANCE-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van SHDB tirofiban in vergelijking met placebo bij de behandeling van hoogrisicopatiënten9. Aan de studie namen 202 patiënten deel met ofwel een enkele kransslagaderocclusie/diabetes, gediagnosticeerde NSTEMI of meervatskransslagaderaandoening. Deze studie toonde een statistisch significante afname aan in het gebruik van MACE of bailout GP IIb/IIIa-remmers gedurende 6 maanden voor patiënten die werden behandeld met HDB tirofiban versus placebo (19,8% vs, 34,7%; P=0,01). SHDB tirofiban bleek de toename van cardiale markers (zowel troponine I als CK-MB) geassocieerd met ischemische gebeurtenissen aanzienlijk te verminderen. Subgroepanalyse toonde een statistisch significante afname in verlaging van het primaire eindpunt voor diabetes- en ACS-patiënten die werden behandeld met SHDB tirofiban. Ten slotte waren er geen ernstige bloedingen, noodzaak voor transfusie van rode bloedcellen of ernstige trombocytopenie, en was er geen significant verschil in zelfs kleine bloedingspercentages tussen met SHDB tirofiban behandelde patiënten en degenen behandeld met placebo (4% vs. 1%; P = 0,19).

Samenvattend vertegenwoordigen deze onderzoeken een significante klinische ervaring die de veiligheid en werkzaamheid aantoont van de SHDB van tirofiban toegediend op het moment van PCI.

Mechanistische/farmacologische grondgedachte van verwacht voordeel Het gebruik van Tirofiban, gegeven in een enkele hoge dosis bolus, zal naar verwachting inwerken op de uiteindelijke gemeenschappelijke route van bloedplaatjesactivering, dus zal het de door COX-1 gemedieerde signaalactivering volledig omzeilen (de intracellulaire route waarop Aspirine-gemedieerde remming van bloedplaatjes is gebaseerd op). Het gebruik van SHDB Tirofiban zal resulteren in een dramatische remming van de activering van bloedplaatjes in vergelijking met patiënten die alleen met aspirine en clopidogrel worden behandeld, wat leidt tot een significante en diepgaande toename van de bloedplaatjesfunctie, in tegenstelling tot de TACTICS-dosis10.

Doel van het onderzoek De Ultegra RPFA is een geautomatiseerde turbidimetrische volbloedassay die is ontworpen om de bloedplaatjesfunctie te beoordelen op basis van het vermogen van geactiveerde bloedplaatjes om te binden aan fibrinogeen12. De Ultegra RPFA is net zo nauwkeurig en nauwkeurig als conventionele turbidimetrische bloedplaatjesaggregometrie13, en een recent onderzoek heeft aangetoond dat de metingen niet afhankelijk zijn van de operator of worden beïnvloed door gelijktijdige medicatie, hematologische parameters of demografische gegevens14.

Het doel van dit voorstel is het uitvoeren van een pilootstudie waarin de bloedplaatjesfunctie wordt onderzocht met behulp van de Ultegra RPFA bij diabetespatiënten die een electieve PCI ondergaan wanneer ze worden behandeld met tirofiban en een hoge oplaaddosis (600 mg) clopidogrel versus een hoge oplaaddosis clopidogrel alleen.

Aanvullende assays van flowcytometrie en bloedplaatjesaggregatie zullen op een gelijkaardige manier geanalyseerd worden voor en na de behandeling.

Baseline bloedmonsters zullen ook worden beoordeeld op lipidenprofiel, Hs-CRP, FBS, nierfunctie, leverfunctie, CBC en HbA1c.

Nulhypothese Verwacht wordt dat de tirofiban-arm meer dan 90% remming van de bloedplaatjesaggregatie zal geven in vergelijking met de arm met alleen clopidogrel die een maximum van 50% remming van de bloedplaatjesaggregatie zal geven. Daarom wordt in deze pilootstudie een verwacht verschil van 40% in bloedplaatjesremming verwacht.

Eindpunten

Het primaire eindpunt:

Om de omvang van remming van de bloedplaatjesaggregatie te onderzoeken met behulp van SHBD tirofiban met clopidogrel versus alleen clopidogrel vóór randomisatie, 10 minuten (t=0) en 8 uur (t=8) na toediening van tirofiban.

Observatiepunt:

1. Het verschil in flowcytometrie en bloedplaatjesaggregatie tussen de twee groepen.
2. De incidentie van troponine T-afgifte 12 uur na PCI tussen de twee groepen.
3. Het verschil in gemiddelde troponine T tussen de groepen 12 uur na PCI.
4. Ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE) 24 uur en 30 dagen na PCI.

Follow-up Alle gescreende patiënten (onafhankelijk van hun AR-status) zullen gedurende 1 maand klinisch worden gevolgd om het waarnemingspunt te evalueren.

Studieontwerp en -procedures:

Type studie Dit is een gerandomiseerde, open-label, placebogecontroleerde studie (met bailout tirofiban als redding) in één centrum.

Statistische overwegingen

Aantal patiënten De studie-inschrijving zal worden stopgezet zodra er in totaal 44 patiënten gerandomiseerd zijn om Tirofiban te krijgen (naast aspirine, heparine en 600 mg clopidogrel) vs. alleen aspirine, heparine en 600 mg clopidogrel en die daadwerkelijk een PCI ondergaan.

Statistische analyse Er zullen twee analyses worden uitgevoerd; de eerste is gebaseerd op de intentie om te behandelen en de andere overweegt de toediening van tirofiban en zal de daadwerkelijke behandeling weerspiegelen. Aangezien de primaire uitkomsten gerelateerd zijn aan operator-onafhankelijke analyse van de bloedplaatjesfunctie, verwachten we geen vertekening in de interpretatie van de uiteindelijke resultaten en conclusies.

Main Study Flow 44 diabetespatiënten die zijn doorverwezen voor electieve PCI worden gerandomiseerd in twee groepen. Groep 1: patiënten worden behandeld met de GPI, Tirofiban (25 mcg/kg in een bolusdosis van 3 minuten en 0,15 mcg/kg/uur gedurende 12-24 uur), gestart onmiddellijk na het inbrengen van de huls. Groep 2: patiënten worden behandeld met een gelijkwaardige placebo.

Alle patiënten krijgen ten minste 4 uur voor de geplande interventie 600 mg clopidogrel toegediend.