Los efectos de tirofibán en pacientes diabéticos sometidos a intervención coronaria percutánea electiva

Introducción La diabetes es un factor de riesgo importante para la enfermedad arterial coronaria y los pacientes diabéticos se consideran equivalentes a CAD en ausencia de CAD1. La presencia de CAD y diabetes hace que el paciente tenga un riesgo mucho mayor de morbilidad y mortalidad futuras. Además, la intervención coronaria percutánea (PCI) en diabéticos se asocia con un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos mayores (MACE). Varios estudios también han sugerido que la liberación de biomarcadores cardíacos durante los procedimientos de PCI tiene una predictibilidad independiente de un peor pronóstico en términos de morbilidad y muerte. Además, investigaciones previas sugirieron que los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (GPI) deben usarse de forma rutinaria en todos los diabéticos sometidos a PCI debido a su mayor propensión a desarrollar un estado de hiperagregación durante dichos procedimientos que los pone en mayor riesgo de desarrollar lesión miocárdica y posterior liberación de biomarcadores cardíacos. Sin embargo, investigaciones recientes sugirieron que la dosis alta de clopidogrel (600 mg administrados al menos 4 horas antes de la intervención) es tan protectora como Abciximab en pacientes de bajo riesgo que se someten a PCI 2 electiva. pacientes sometidos a ICP electiva. Hay datos limitados en la literatura que sugieren que la administración rutinaria de GPI antes de la ICP en pacientes diabéticos con una precarga de dosis alta de clopidogrel es realmente beneficiosa. Por eso se está llevando a cabo este juicio.

Experiencia con altas dosis de tirofibán Varios estudios realizados después de completar TARGET sugirieron fuertemente que la dosis en bolo de 10 µg/kg de tirofibán es inadecuada3. El régimen de dosificación TARGET de tirofibán inhibió la agregación plaquetaria mediada por 20 uMADP solo en un 60-66 % entre 15 y 60 minutos después del inicio del tratamiento cuando se probó con PPACK como anticoagulante de muestra y, como resultado de la rápida redistribución tisular, arrojó un nivel plasmático de tirofibán. de 35-40 ng/mL4. Abciximab, tal como se dosificó en el ensayo TARGET, produjo una inhibición del 90-95 % de la agregación plaquetaria en este mismo período de tiempo. Esta diferencia en el grado de inhibición de la agregación plaquetaria se propuso como la razón por la cual ocurrieron más eventos isquémicos relacionados con el procedimiento entre los sujetos que recibieron tirofibán en el ensayo TARGET.

Hasta la fecha, se han descrito varios ensayos publicados que utilizan el bolo de dosis alta única (SHDB) de tirofibán en diversos entornos clínicos. En conjunto, más de 600 pacientes recibieron el SHDB de tirofibán en estos ensayos clínicos sin evidencia de un aumento mayor al esperado en la frecuencia de eventos hemorrágicos o trombocitopenia. Una variedad de criterios de valoración clínicos, angiográficos y ecocardiográficos demuestran consistentemente que la SHDB de tirofibán es superior a la del placebo y parece ser comparable a la del abciximab.

Hasta ahora, dos ensayos demostraron que, en el mismo paradigma de dosificación, SHDB de tirofibán logra niveles comparables de inhibición plaquetaria que abciximab en pacientes sometidos a PCI4, 5.

La mayor experiencia publicada por Danzi y colegas fue un estudio observacional de 554 pacientes que comparó la seguridad y la eficacia de tirofibán SHDB en pacientes con PCI con una cohorte de pacientes con PCI que recibieron abciximab6. Los pacientes se inscribieron secuencialmente: los primeros 280 recibieron abciximab y los 274 subsiguientes recibieron HDB tirofiban. La incidencia de eventos hemorrágicos mayores o complicaciones hemorrágicas en el sitio de acceso para pacientes tratados con SHDB tirofiban fue menor que la observada con abciximab. Además, la estimación puntual de la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) intrahospitalarios y a los 30 días en el grupo de tirofibán SHDB fue en realidad inferior a la del grupo de abciximab (5,6 % frente a 7,1 %; P = 0,65). Esta experiencia clínica sugiere que SHDB tirofiban, administrado en el momento de la PCI, es seguro y puede producir resultados similares al abciximab.

Danzi y sus colegas publicaron un segundo ensayo clínico que comparó los resultados ecocardiográficos, angiográficos y clínicos en 100 pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) que fueron tratados con tirofibán SHDB versus abciximab7. Hubo una mejoría ligeramente mayor en los resultados ecocardiográficos en pacientes tratados con HDB tirofibán en comparación con abciximab. Los resultados angiográficos y clínicos fueron similares para los dos grupos. Una vez más, aunque no se notificó ninguna incidencia de hemorragia grave o trombocitopenia grave en ninguno de los grupos de tratamiento, en realidad hubo menos episodios de hemorragia menor en los pacientes tratados con SHDB tirofibán en comparación con abciximab (4 % frente a 8 %; P = 0,71). En resumen, esta experiencia clínica demostró que SHDB tirofiban, administrado en el momento de la ICP, fue comparable a abciximab en el tratamiento de pacientes con IAMCEST sometidos a ICP.

Un segundo manuscrito STEMI describió el diseño del estudio y la demografía del ensayo STRATEGY que evaluó a pacientes STEMI que fueron aleatorizados para recibir SHDB tirofibán + stent liberador de sirolimus o abciximab + stent metálico. Este estudio confirmó los hallazgos de Danzi y colaboradores, y también encontró que el tirofibán SHBD produjo los mismos resultados, en comparación con los pacientes tratados con Abciximab, con una tendencia hacia una menor tasa de sangrado con el régimen de tirofibán SHBD8 El ensayo ADVANCE evaluó la eficacia y seguridad de tirofibán SHDB en comparación con placebo en el tratamiento de pacientes de alto riesgo9. El estudio inscribió a 202 pacientes con oclusión de una sola arteria coronaria/diabetes, NSTEMI diagnosticado o enfermedad de las arterias coronarias de múltiples vasos. Este ensayo demostró una disminución estadísticamente significativa en el uso de inhibidores de GP IIb/IIIa o MACE a los 6 meses en pacientes tratados con tirofibán HDB versus placebo (19,8 % frente a 34,7 %; P = 0,01). Se demostró que SHDB tirofiban reduce significativamente el aumento de los marcadores cardíacos (tanto troponina I como CK-MB) asociados con eventos isquémicos. El análisis de subgrupos mostró una disminución estadísticamente significativa en la reducción del criterio principal de valoración para los pacientes diabéticos y con SCA tratados con tirofibán SHDB. Finalmente, no hubo sangrado importante, necesidad de transfusión de glóbulos rojos o trombocitopenia grave, y no hubo diferencias significativas ni siquiera en las tasas de sangrado menor entre los pacientes tratados con tirofibán SHDB y los tratados con placebo (4 % frente a 1 %; P = 0,19).

En resumen, estos ensayos representan una importante experiencia clínica que demuestra la seguridad y eficacia de la SHDB de tirofibán administrada en el momento de la ICP.

Justificación mecánica/farmacológica del beneficio esperado Se espera que el uso de Tirofiban, administrado en un bolo único de dosis alta, actúe en la vía final común de activación plaquetaria, por lo que evitará por completo la activación de la señal mediada por COX-1 (la vía intracelular en la que La inhibición plaquetaria mediada por aspirina se basa en). El uso de SHDB Tirofiban dará como resultado una inhibición dramática de la activación plaquetaria en comparación con los pacientes tratados con aspirina y clopidogrel solos, determinando un aumento significativo y profundo en la función plaquetaria que contrasta con la dosis de TACTICS10.

Objetivo de la investigación El Ultegra RPFA es un ensayo turbidimétrico automatizado de sangre total diseñado para evaluar la función plaquetaria sobre la base de la capacidad de las plaquetas activadas para unirse al fibrinógeno12. Ultegra RPFA es tan exacto y preciso como la agregometría de plaquetas turbidimétrica convencional13, y un estudio reciente ha demostrado que las mediciones no dependen del operador ni están influenciadas por medicamentos concomitantes, parámetros hematológicos o datos demográficos14.

Los objetivos de esta propuesta son realizar un estudio piloto que examine la función plaquetaria utilizando Ultegra RPFA en pacientes diabéticos sometidos a ICP electiva cuando se tratan con tirofibán y una dosis de carga alta (600 mg) de clopidogrel frente a una dosis de carga alta de clopidogrel solo.

Se analizarán ensayos adicionales de citometría de flujo y agregación de monocitos plaquetarios de manera similar antes y después del tratamiento.

Las muestras de sangre de referencia también se evaluarán para el perfil de lípidos, Hs-CRP, FBS, función renal, función hepática, CBC y HbA1c.

Hipótesis nula Se espera que el brazo de tirofibán proporcione más del 90 % de inhibición de la agregación plaquetaria en comparación con el brazo de clopidogrel solo, que proporcionará una inhibición máxima del 50 % de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, se prevé una diferencia esperada del 40 % en la inhibición plaquetaria en este ensayo piloto.

Puntos finales

El punto final primario:

Investigar la magnitud de la inhibición de la agregación plaquetaria usando SHBD tirofiban con clopidogrel versus clopidogrel solo antes de la aleatorización, 10 minutos (t=0) y 8 horas (t=8) después de la administración de tirofiban.

Punto de observación:

1. La diferencia de citometría de flujo y agregación de monocitos plaquetarios entre los dos grupos.
2. La incidencia de liberación de troponina T 12 horas después de la PCI entre los dos grupos.
3. La diferencia en la troponina T media entre los grupos a las 12 horas después de la PCI.
4. Eventos cardíacos adversos mayores (MACE) a las 24 horas y 30 días después de la ICP.

Seguimiento Todos los pacientes evaluados (independientemente de su estado de AR) serán seguidos clínicamente durante 1 mes para evaluar el punto de observación.

Diseño y procedimientos del estudio:

Tipo de estudio Este es un estudio aleatorizado, abierto, controlado con placebo (con tirofibán de rescate como rescate) de un solo centro.

Consideraciones estadísticas

Número de pacientes La inscripción en el estudio se detendrá tan pronto como un total de 44 pacientes aleatorizados para recibir tirofibán (además de aspirina, heparina y 600 mg de clopidogrel) frente a aspirina, heparina y 600 mg de clopidogrel solos y que se sometan a una ICP.

Análisis estadístico Se realizarán dos análisis; el primero se basa en la intención de tratar y el otro considera la administración de tirofibán de rescate y reflejará el tratamiento real. Dado que los resultados primarios están relacionados con el análisis independiente del operador de la función plaquetaria, no esperamos sesgos en la interpretación de los resultados y conclusiones finales.

Flujo principal del estudio 44 Los pacientes diabéticos remitidos para una ICP electiva se aleatorizarán en dos grupos. Grupo 1: los pacientes serán tratados con GPI, Tirofiban (25 mcg/kg en una dosis en bolo de 3 min y 0,15 mcg/kg/h durante 12 a 24 horas), iniciado inmediatamente después de la inserción de la vaina. Grupo 2: los pacientes serán tratados con un placebo equivalente.

Todos los pacientes recibirán 600 mg de clopidogrel al menos 4 horas antes de la intervención programada.