Virkningerne af Tirofiban hos diabetespatienter, der gennemgår elektiv perkutan koronar intervention

Indledning Diabetes er en væsentlig risikofaktor for koronararteriesygdom, og diabetespatienter betragtes som CAD-ækvivalent i fravær af CAD1. Tilstedeværelsen af ​​CAD og diabetes gør, at patienten har en meget højere risiko for fremtidig morbiditet og dødelighed. Desuden er perkutan koronar intervention (PCI) hos diabetikere forbundet med en højere risiko for alvorlige hjertehændelser (MACE). Flere undersøgelser har også antydet, at frigivelsen af ​​hjertebiomarkører under PCI-procedurer har en uafhængig forudsigelighed af en dårligere prognose med hensyn til både morbiditet og død. Desuden har tidligere undersøgelser foreslået, at glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere (GPI) bør anvendes rutinemæssigt til alle diabetikere, der gennemgår PCI på grund af deres højere tilbøjelighed til at udvikle en hyperaggregatorisk status under sådanne procedurer, der sætter dem i en højere risiko for at udvikle myokardieskade og efterfølgende frigivelse af hjertebiomarkører. Nylige undersøgelser tydede imidlertid på, at højdosis clopidogrel (600 mg givet mindst 4 timer før intervention) er lige så beskyttende som Abciximab hos lavrisikopatienter, der gennemgår elektiv PCI 2. Således er højdosis clopidogrel forudindlæsning uden GPI blevet standarden for lav risiko patienter, der gennemgår elektiv PCI. Der er begrænsede data i litteraturen, der tyder på, at rutinemæssig administration af GPI før PCI hos diabetespatienter med en høj dosis præloading med clopidogrel faktisk er gavnlig. Det er grunden til, at denne retssag bliver iværksat.

Erfaring med den høje dosis af tirofiban Adskillige undersøgelser udført efter afslutningen af ​​TARGET tydede kraftigt på, at 10 µg/kg bolusdosis af tirofiban er utilstrækkelig3. TARGET-doseringsregimet for tirofiban hæmmede kun 20 uMADP-medieret trombocytaggregation med 60-66 % fra 15-60 minutter efter påbegyndelse af behandlingen, når det blev testet med PPACK som prøve-antikoagulant, og som et resultat af hurtig vævsomfordeling gav det et plasmaniveau af tirofiban. på 35-40 ng/mL4. Abciximab, som det blev doseret i TARGET-studiet, frembragte en 90-95 % hæmning af trombocytaggregation i samme tidsrum. Denne forskel i omfanget af hæmning af trombocytaggregation blev foreslået som årsagen til, at flere procedurerelaterede iskæmiske hændelser forekom blandt forsøgspersoner, der fik tirofiban i TARGET-studiet.

Til dato er adskillige offentliggjorte forsøg blevet beskrevet ved brug af enkelt højdosisbolus (SHDB) af tirofiban i forskellige kliniske omgivelser. Tilsammen modtog mere end 600 patienter SHDB for tirofiban i disse kliniske forsøg uden tegn på en større end forventet stigning i hyppigheden af ​​blødningshændelser eller trombocytopeni. En række kliniske, angiografiske og ekkokardiografiske endepunkter viser alle konsekvent, at SHDB af tirofiban er overlegen end placebo og ser ud til at være sammenlignelig med abciximab.

To forsøg har indtil nu vist, at SHDB af tirofiban i samme doseringsparadigme opnår sammenlignelige niveauer af blodpladehæmning som abciximab for patienter, der gennemgår PCI4, 5.

Den største erfaring udgivet af Danzi og kolleger var et observationsstudie på 554 patienter, der sammenlignede sikkerheden og effekten af ​​SHDB-tirofiban hos PCI-patienter med en kohorte af PCI-patienter, der fik abciximab6. Patienterne blev indrulleret sekventielt: de første 280 modtog abciximab, og de efterfølgende 274 modtog HDB-tirofiban. Hyppigheden af ​​større blødningshændelser eller blødningskomplikationer på adgangsstedet for patienter behandlet med SHDB-tirofiban var mindre end det, der blev set med abciximab. Desuden var punktestimatet af forekomsten af ​​hospitalsindlæggelser og 30-dages alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) i SHDB-tirofiban-gruppen faktisk lavere end i abciximab-gruppen (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,65). Denne kliniske erfaring tyder på, at SHDB-tirofiban, administreret på tidspunktet for PCI, er sikkert og kan give resultater svarende til abciximab.

Danzi og kolleger offentliggjorde et andet klinisk forsøg, der sammenlignede ekkokardiografiske, angiografiske og kliniske resultater hos 100 patienter med ST-segment elevation myokardieinfarkt (STEMI), som blev behandlet med SHDB tirofiban versus abciximab7. Der var lidt større forbedring i ekkokardiografiske resultater hos patienter behandlet med HDB-tirofiban sammenlignet med abciximab. Angiografiske og kliniske resultater var ens for de to grupper. Igen, mens der ikke var nogen forekomst af større blødninger eller svær trombocytopeni rapporteret for nogen af ​​behandlingsgrupperne, var der faktisk færre episoder med mindre blødninger hos patienter behandlet med SHDB tirofiban sammenlignet med abciximab (4 % vs. 8 %; P = 0,71). Kort sagt viste denne kliniske erfaring, at SHDB-tirofiban, administreret på tidspunktet for PCI, var sammenlignelig med abciximab ved behandling af STEMI-patienter, der gennemgår PCI.

Et andet STEMI-manuskript beskrev studiedesignet og demografien af ​​STRATEGI-forsøget, som evaluerede STEMI-patienter, der blev randomiseret til at modtage enten SHDB-tirofiban + sirolimus-eluerende stent eller abciximab + stent af bar metal. Denne undersøgelse bekræftede resultaterne fra Danzi og kolleger og fandt også, at SHBD tirofiban resulterede i de samme resultater sammenlignet med patienter behandlet med Abciximab, med en tendens til en lavere blødningsrate med SHBD tirofiban regimet8 ADVANCE-studiet evaluerede SHDB-tirofibans effekt og sikkerhed sammenlignet med placebo til behandling af højrisikopatienter9. Undersøgelsen inkluderede 202 patienter med enten en enkelt koronararterieokklusion/diabetes, diagnosticeret NSTEMI eller multikar-koronararteriesygdom. Dette forsøg viste et statistisk signifikant fald i 6-måneders MACE eller bailout GP IIb/IIIa-hæmmerbrug for patienter behandlet med HDB-tirofiban versus placebo (19,8 % vs. 34,7 %; P=0,01). SHDB-tirofiban viste sig at reducere stigningen i hjertemarkører (både troponin I og CK-MB) signifikant forbundet med iskæmiske hændelser. Undergruppeanalyse viste et statistisk signifikant fald i sænkning af det primære endepunkt for diabetikere og ACS-patienter behandlet med SHDB-tirofiban. Endelig var der ingen større blødninger, behov for transfusion af røde blodlegemer eller svær trombocytopeni, og der var ingen signifikant forskel i selv mindre blødningsrater mellem SHDB-tirofiban-behandlede patienter og dem, der blev behandlet med placebo (4 % vs. 1 %; P = 0,19).

Sammenfattende repræsenterer disse forsøg en betydelig klinisk erfaring, der viser sikkerheden og effektiviteten af ​​SHDB af tirofiban administreret på tidspunktet for PCI.

Mekanistisk/farmakologisk begrundelse for forventet fordel. Brugen af ​​Tirofiban, givet ved en enkelt højdosis bolus, forventes at virke på den endelige fælles vej for trombocytaktivering, således at den fuldstændigt vil omgå den COX-1-medierede signalaktivering (den intracellulære vej, hvorpå Aspirin-medieret blodpladehæmning er baseret på). Brugen af ​​SHDB Tirofiban vil resultere i en dramatisk hæmning af blodpladeaktivering sammenlignet med patienter behandlet med aspirin og clopidogrel alene, hvilket bestemmer en signifikant og dybtgående stigning i trombocytfunktionen, som er i modsætning til TACTICS-dosen10.

Formålet med undersøgelsen Ultegra RPFA er en automatiseret turbidimetrisk fuldblodsanalyse designet til at vurdere trombocytfunktionen på basis af aktiverede blodpladers evne til at binde til fibrinogen12. Ultegra RPFA er lige så nøjagtig og præcis som konventionel turbidimetrisk blodpladeaggregometri13, og en nylig undersøgelse har vist, at målingerne ikke er operatørafhængige eller påvirket af samtidig medicin, hæmatologiske parametre eller demografi14.

Formålet med dette forslag er at udføre en pilotundersøgelse, der undersøger trombocytfunktionen ved hjælp af Ultegra RPFA hos diabetespatienter, der gennemgår elektiv PCI, når de behandles med tirofiban og høj loading dosis (600 mg) clopidogrel versus høj loading dosis clopidogrel alene.

Yderligere assays af flowcytometri og blodplademonocytaggregation vil blive analyseret på lignende måde før og efter behandling.

Baseline blodprøver vil også blive vurderet for lipidprofil, Hs-CRP, FBS, nyrefunktion, leverfunktion, CBC og HbA1c.

Nulhypotese Det forventes, at tirofiban-armen vil give over 90 % hæmning af trombocytaggregation sammenlignet med Clopidogrel alene-armen, som vil give maksimalt 50 % hæmning af blodpladeaggregation. Derfor forventes en forventet forskel på 40 % i blodpladehæmning i dette pilotforsøg.

Slutpunkter

Det primære endepunkt:

For at undersøge omfanget af hæmning af trombocytaggregation ved brug af SHBD-tirofiban med clopidogrel versus clopidogrel alene før randomisering, 10 minutter (t=0) og 8 timer (t=8) efter tirofiban-administration.

Observationspunkt:

1. Forskellen på flowcytometri og blodplademonocytaggregation mellem de to grupper.
2. Forekomsten af ​​troponin T-frigivelse 12 timer efter PCI blandt de to grupper.
3. Forskellen i middel troponin T mellem grupperne 12 timer efter PCI.
4. Større uønskede hjertehændelser (MACE) 24 timer og 30 dage efter PCI.

Opfølgning Alle screenede patienter (uafhængig af deres AR-status) vil blive fulgt klinisk op i 1 måned for at evaluere observationspunktet.

Undersøgelsesdesign og -procedurer:

Undersøgelsestype Dette er et randomiseret, åbent, placebokontrolleret (med bailout tirofiban som redning) enkeltcenterstudie.

Statistiske betragtninger

Antal patienter Studieindskrivningen vil blive stoppet, så snart i alt 44 patienter randomiseret til at modtage Tirofiban (ud over Aspirin, Heparin og 600 mg Clopidogrel) vs. Aspirin, Heparin og 600 mg clopidogrel alene, og som faktisk gennemgår PCI.

Statistisk analyse To analyser vil blive udført; den første er baseret på intention om at behandle og den anden overvejer redning af tirofiban-administration og vil afspejle den faktiske behandling. Da de primære resultater er relateret til operatøruafhængig analyse af blodpladefunktion, forventer vi ikke skævhed i fortolkningen af ​​endelige resultater og konklusioner.

Hovedundersøgelsesflow 44 Diabetespatienter henvist til elektiv PCI vil blive randomiseret i to grupper. Gruppe 1: patienter vil blive behandlet med GPI, Tirofiban (25 mcg/kg over 3 min bolusdosis og 0,15 mcg/kg/time i 12-24 timer), påbegyndt umiddelbart efter indsættelse af hylsteret. Gruppe 2: patienter vil blive behandlet med tilsvarende placebo.

Alle patienter vil blive fyldt med 600 mg clopidogrel mindst 4 timer før planlagt intervention.