高血圧症におけるファーストライン利尿薬の薬理学的監視と薬理遺伝学：StayOnDiur 研究 (stayondiur)

背景と根拠

動脈性高血圧症の管理に関する 2003 年のアメリカとヨーロッパのガイドラインの類似点と相違点について、多くのコメントが発表されました (1,2)。 -5)。 どちらのガイドラインも、大多数の高血圧患者が最適な血圧コントロールを達成するために複数の薬を必要とすることに同意しており、最新の調査結果と一致して、ある薬が別の薬よりも優れていることを実証するための高価で大規模な臨床試験の必要性は、おそらく終わっています。 3,6)。 現在明らかになっていることは、どの薬をどのように組み合わせて使用​​する場合でも、血圧を最適に制御して、人口の心血管死亡率と罹患率のリスクを減らす必要があるということです。 単一の薬剤間の比較は実質的に学問的なものであり、現実を隠しています。すべての試験で、ほとんどの場合、比較は複数の薬剤の組み合わせで行われます。 例えば、エンドポイント減少研究のためのロサルタン介入研究 (LIFE研究) (6) では、ロサルタンと低用量のヒドロクロロチアジドの組み合わせと、アテノロールと同じ利尿剤の組み合わせとの比較が行われました.

高血圧の予防、診断、管理に関する第 7 回全国合同委員会 (USA) (JNC VII) と、欧州心臓病学会 (ESC) および欧州高血圧学会 (ESH) の 2003 年ガイドラインとの相違点は、多くの場合実質的なものとして示されていますが、アメリカ人は今でも利尿薬療法を優先しており、ALLHAT の最も待ち望まれていた結果と一致している (3)。

ALLHAT は無作為化二重盲検多施設共同臨床試験であり、国立心肺血液研究所 (NHLBI) (3) が全面的に後援し、致命的または非致命的な冠状動脈性心疾患の発生がより低いかどうかを判断するように設計されています。アムロジピン、リシノプリル、ドキサゾシン、またはクロルタリドンで治療された高リスク高血圧患者。 このプロトコルは、NHLBI の外部にある独立した審査委員会によっても承認されました (7)。 ALLHAT は 9,000 ～ 15,000 人の参加者/介入アーム (合計: 33,357) を募集し、フォローアップはかなり長かった (4 ～ 8 年)。 死亡率が高いため、ドキサゾシン群は時期尚早に閉鎖されました (8)。 この研究には多くの重要な制限がありますが (4,9)、その調査結果の全体的な影響は非常に高いままです。

ALLHAT 参加者のベースライン特性は、研究を完了した 3 つのアームで実質的に類似していました。 クロルタリドンは、1 年目と 2 年目の血圧の最適なコントロールの達成において、アムロジピンとリシノプリルの両方よりも有意に効果的であり、3 年目、4 年目、5 年目の血圧コントロールにおいてリシノプリルよりも効果的でした (すべて p<0.001)。 血圧のより良い制御と一致して、クロルタリドンはリシノプリルよりも致命的および非致命的な冠状動脈性心臓病の組み合わせに対して 10% 多くの保護を提供する傾向がありましたが、保護はアムロジピンと同様でしたが、この保護は血圧の制御における優位性ほど明白ではありませんでした. 実際、リスクプロファイルとリシノプリルアームの違いは、高齢者とアフリカ系アメリカ人の参加者のみで統計的有意性を達成しました.

ALLHAT からの別の関連する知見は、うっ血性心不全の発生率が、アムロジピンまたはリシノプリルよりもクロルタリドンで大幅に少なかったことに関するものです。

血圧を制御する上で利尿薬が他の薬よりも優れていることを示すすべての試験に対して、多くの批判が繰り返されています. まず第一に、サイアザイド効果によるグルコース代謝の悪化が懸念事項です (4,14-18)。 また、ALLHAT の著者は、利尿剤群で糖尿病の発生率が高いことを報告していますが、結果には影響しませんでした (3)。 しかし、この懸念は、動脈性高血圧症患者における偶発的な糖尿病の危険な影響に関する最近の証拠によっても支持されています(15)。

利尿薬による治療中にグルコース代謝を悪化させる可能性のある1つの要因は、低カリウム血症の影響が過小評価されていることです.これは、β-アドレナリン遮断と関連して悪化する可能性のある状態である、グルコース刺激によるインスリン放出を妨げます(19,20). 血圧制御の改善を含む他の有益な効果の中でも、低カリウム血症の是正は、サイアザイド誘発性の高血糖を予防または大幅に軽減します(21-24)。 低カリウム血症を予防することによる低用量のカリウム保持性利尿薬は、チアジドの代謝効果を防ぎ、同時にチアジドの降圧効果を高める可能性がありますが(25)、この仮説はアドホック試験で検証されたことはありません.

利尿薬の使用に関する 2 つ目の懸念は、利尿作用やその他の低カリウム血症に関連する副作用により、高血圧患者の治療コンプライアンスが低下するリスクです (26,27)。 しかし、これらの少数の報告は、利尿薬による長期治療によって生活の質が改善されるという証拠とは対照的です (28-30)。 したがって、この取り組みはおそらく、利尿薬による初期治療の持続に向けられるべきであり、この目標は、たとえば、最近提案したように、インターネットベースのデジタルネットワークを実装し、一般開業医と高血圧専門医（31）。 Campania Salute (CS) ネットワークは、1995 年に私たち (31) によって設立されたシステムです。 これは、一般開業医 (GP) の活動を高血圧専門医と統合することにより、本態性高血圧の管理を改善することを目的としたイタリアの地域ネットワーク システムです。 このネットワークには、約 12,000 人の高血圧患者が含まれ、カンパニア地域のさまざまなコミュニティ病院に割り当てられた 23 の外来高血圧クリニックと、地域に均等に割り当てられた 60 の GP が含まれ、ナポリのフェデリコ 2 世大学病院の高血圧クリニック (調整センター) に言及しています。 GP は、フェデリコ 2 世大学の高血圧クリニックに患者を紹介する医師のプールの中から無作為に選択されました。 CS システムを通じて、各来院時に検出された臨床データを調整センターと周辺ユニットの間で共有できます。低リスクの高血圧患者は周辺ユニットでフォローアップを続けますが、高リスクの高血圧患者は調整センターによってより綿密にフォローアップされます。センターでは、標的臓器の損傷と関連疾患も評価しています。 患者の情報は、スマートカードによって統合されたリモート データベースへのオンライン アクセスを通じて共有されます。 スマートカードは患者のものであり、個人識別番号 (PIN) が含まれています。 この PIN により、ユーザーはデータベースに保存されている患者のファイルにアクセスできます。 各医師は、データベースにアクセスするための独自の PIN も持っており、自分の患者ファイルに限定されています。 臨床データは、周辺センターとコーディネーターセンターの両方の一般開業医と医師によって、訪問ごとにアップグレードされます。 リモートデータベースへのアクセスにより、ユーザーはすべての臨床および検査データを読み取ることができ、心電図 (ECG) および心臓および血管の超音波画像を追跡できます。 さらに、スマートカードは、識別および臨床データが報告されるポータブル データベースとしても機能します。 中央データベースのおかげで、プロジェクトの参加者は個々の患者のデータをオンラインで直接保存、更新、検索できます。 個々のデータへのアクセスを制限するには、患者と関連するリモート ユニットの両方に事前に割り当てられた識別コードが必要です。 中央データベースは Wincare ソフトウェア (TSD Projects、ミラノ、イタリア) を使用します。このソフトウェアには、病歴、身体検査、生化学的心電図検査、心血管超音波検査、その他の画像検査、外来血圧モニタリング用の個別のシートが含まれています。 個々の患者の記録の最新の更新をダウンロードして、患者の個人用スマートカードに保存することもできます。 私たちは、直接リンクとアクセス可能な患者の記録を提供することにより、GP と高血圧クリニックの間のより強力な相互作用を得ることを目的として、CS プロジェクトを開始しました。 患者がネットワーク内で追跡された場合、より良い全体的な結果が得られたため、血圧管理は私たちの紹介システムで改善されました. 実際、観察期間の終わりに、CS 群の患者の 51% が 140/90 mmHg 未満の血圧を持っていました。これは、臨床試験に含まれる患者の割合に匹敵します。

このフォローアップ戦略により、積極的なファーマコビジランス手順も可能になり、副作用がGPに迅速に報告され、さまざまな降圧治療間のコンプライアンスの違いの発生が防止されました. さらに、この種のフォローアップにより、薬理遺伝学的研究によって、個々の遺伝子型から副作用の発生を予測できることが実証されました(32)。 実際、β2AR 遺伝子 Glu27 バリアントまたは β3AR 遺伝子 Arg64 バリアントを持つ患者では、単独で、またはコレステロール値の上昇と組み合わせて、高トリグリセリド血症がより多く発生することが最近報告されました。 さらに、β2AR Glu27バリアントは、累積的に高トリグリセリド血症と有意に関連しています。 β遮断後にこの副作用を発症するリスクは、β2AR27Gln対立遺伝子よりもβ2AR Glu27バリアントのホモ接合体の患者で4倍高かった。 この結果は、慢性β遮断薬による代謝性合併症を発症するリスクの高い患者の特定を可能にしただけでなく、これらの副作用を媒介する病態生理学的メカニズムの解明に貢献し、それらを予防する可能性を高めました.

研究の目的

この研究は、一般開業医と高血圧専門医との間の厳密な協力に基づくフォローアップ戦略により、利尿薬を第一選択の降圧治療として使用し、割り当てられた治療を他の第一選択を使用することによって達成されるのと同等の持続性で使用できるかどうかを評価するために設計されました。降圧療法。 心血管リスクを制御するための安全性と有効性の評価も、副次評価項目として実施されます。 実際、単剤効果を比較する試験とは対照的に、この研究では、実際の処方箋またはサイアザイド利尿薬が強制的な第一選択降圧療法を表すレジメンに基づいて、降圧管理の2つの戦略を比較しています. 私たちの仮説が実証されれば、フォローアップ手順が提案された組織に基づいているという条件で、すべての患者において、利尿薬が効率的かつ経済的な第一選択の降圧治療として提案される可能性があります。 . 経済的負担の大部分は、第一選択薬としてサイアザイドよりも高価な降圧薬の使用に関連しているため、特にこれまでのところわずか40である.高血圧患者の％は、治療で利尿剤を受けます。

最後に、薬理遺伝学的研究は、これらの有害事象の根底にあるメカニズムの理解を助けるために、利尿薬の代謝副作用の発生に関連する候補遺伝子の多型の特徴付けに焦点を当てています。 このような情報は、適切な併用療法の使用によって有害事象の発生を防ぐのに役立ち、有害事象の発生のために治療を中止する患者の数の減少による降圧治療のコストのさらなる削減につながります。 .

研究デザイン

これは、サイアザイド利尿薬を第一選択薬として使用する降圧戦略の効果と、他の降圧治療の初期療法としての使用とを比較するための、多施設共同、非盲検、無作為化研究です。 すべての分析は、治療を知らされていない担当者によって実行されます。 この研究は、Sezione Campania の Società Italiana Medicina Generale (SIMG) と Sezione Campania の Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA) と共同で実施されます。

調査対象母集団。 募集期間は8ヶ月です。 この期間中、2600 人の GP のオフィスに 2600 人の患者が登録され、管理された研究で文書化された以前の経験があり、Good Clinical Practice の推奨に従って実行され、インターネットへのアクセスが可能になります。 選択された一般開業医は、研究に参加する患者の必要な情報を保存するウェブベースのデータベースの使用について訓練を受けます。 このトレーニング期間は 1 週間続き、コーディネーター センターによって監督されます。 Web ベースの CRF の印刷例は、Web サイト www.campaniasalute.it で評価できます。

GP には次のことが求められます。1) 事前に定義された臨床記録に基づいて、喫煙や飲酒の習慣を含む完全な病歴を記録すること。 2) 人口統計学的および人体測定値 (身長、体重、腸骨稜での胴囲) を収集する。 3) 完全な身体検査を行う。 ベースライン時およびその後の各訪問時に、国際ガイドラインに従って手動血圧計を使用して、着席オフィス血圧を3回測定します。 測定値は、最も近い 2 mmHg 間隔に丸められます。

包含基準：高血圧患者は18〜75歳になります。 対象となる患者は、ステージ Ic または II の本態性高血圧症であり、以前に治療を受けていないか、コントロールが不十分である必要があります。 それらは、研究に参加しているGPによって選択されます。 未治療の患者と同様に、多剤療法下で血圧のコントロールが不十分な患者は、GP の判断に基づいて、次の薬剤を追加する前に最高用量まで滴定される 1 つの薬剤で治療を開始します。

高血圧は、2003 ESH/ESC ガイドライン (1) に従って定義されます。 Regione Campania の一般開業医向け高血圧管理 (GP) のガイドラインに従って、血液検査と尿検査が行われます (Bollettino Ufficiale Regione Campania、11 番、2002 年 2 月 18 日、allegato A を参照)。 このスクリーニングには、細胞血球数 (CBC)、血清クレアチニン、ナトリウム、カリウム、尿酸、総コレステロール、トリグリセリド、HDL-コレステロール、グルコース、尿分析、および EKG が含まれます。 LDL は、総コレステロール、トリグリセリド、HDL コレステロールから計算されます。

除外基準。 多くの降圧薬の使用は妊娠中および授乳中に禁忌であるため、認識された避妊方法を使用していない妊娠可能年齢の女性、または妊娠中または授乳中の女性はプロトコルから除外されます。 -過去6か月間に記録された冠動脈または脳血管イベント、1を超えるNYHAクラス、うっ血性心不全の病歴、二次性高血圧、癌疾患、腎疾患（血清クレアチニン> 2 mg / dl）、肝硬変を呈する場合、患者は除外されますまたは重度の機能障害、または予測される2年間のフォローアップを妨げる可能性のあるその他の健康上の問題。 データは、調整センターにある電子データベースに保存されます。GP は、個人用の暗号化されたログインとパスワードを使用して、毎日データをアップロードするためにアクセスできます。 適格な患者は、書面によるインフォームドコンセントを求められ、その後、心エコー検査、頸動脈超音波および尿ディップスティックによる末端臓器損傷評価のために、その地域にある識別された高血圧専門医センターに紹介されます。 これらのデータは中央データベースに保存されます。 局所心エコー評価後、左心室駆出率が45％未満の患者は研究から除外されます。

適格な患者は、ゲノムDNA分析のために採血を求められ、その後、調整センターによって利尿薬またはその他の治療に無作為に割り付けられます。 この後者は GP によって決定されます。 無作為化は、GPごとに10人の患者の順列ブロックで編成され、その半分は利尿薬に割り当てられます。 ランダム化コードは、紹介元の GP に電子メールで通知されます。

遺伝子分析用の血液サンプルと署名済みのインフォームド コンセントは、保管のために調整センターに送られます。 血液サンプルはコード化され、ナポリの FEDERICO II 大学の薬理学部門による遺伝子分析のために匿名で処理されます。 この分析から得られたデータは、患者の CRF ページに保存されます。

介入: 薬物は経口投与されます。 かかりつけ医は、強迫性サイアザイド系利尿薬をファーストラインとして腕にクロルタリドン (毎日 12.5 ～ 25 mg) を使用する必要があります。 代替アームでは、一般開業医は、第一選択薬として、耐用量で適切な単剤療法（サイアザイド系利尿薬を除く）または併用療法を選択できます。

無作為化後、血圧の正常化（すなわち、収縮期血圧＞140mmHg、拡張期血圧＞90mmHg）を達成するために、治療の調整のために、GPのオフィスで患者を毎月評価します。 サイアザイド群では、最大用量でも血圧の正常化が達成されない場合、他のクラスの降圧薬を追加することが可能になります. 血圧の正常化が達成されると、GPは2か月に1回、薬の処方箋の更新時に血圧を監視します. 血圧値は中央データベースに保存されます。 各訪問で、GP は併用薬を含む薬物療法を記録し、割り当てられた降圧療法へのコンプライアンスを評価し、CRF のすべてのデータを報告することによって有害事象を監視および記録します。 無作為化から2年後、患者は血液検査と尿検査をチェックされ、心エコー検査、頸動脈超音波検査、尿ディップスティックのために高血圧専門センターに紹介されます。 このデータは中央データベースに保存されます。

情報検索: 訪問ごとに、GP は併用薬を含む薬物療法を記録し、割り当てられた降圧薬の服薬順守を錠剤数で評価し、すべてのデータを CRF に報告することで有害事象を監視および記録します。

前臨床心血管疾患は、心エコー検査および頸動脈超音波検査によって評価されます。 すべての超音波検査は、フェデリコ II 大学病院のリーディング センターに送られ、付属書に記載されている手順に従って処理されます。

研究のモニタリング: すべてのデータは、特別に設計された電子臨床研究フォーム (CRF) で報告されます (Web サイトを参照してください: www.campaniasalute.com), データの保存と分析のために調整センターに転送されます。 運営委員会は、トレーニングを受けた専門家が実施する分析の品質と客観性を確保するために、すべての CRF を継続的に評価するためのデータ調整委員会を任命します。 患者の安全を監視するために、GP は定期的に有害事象を積極的に監視するよう求められます。これは、薬剤処方の更新時に、患者の状態の悪化または有害事象の悪化に関連する可能性のある症状または徴候の発生について患者に尋ねることによって行われます。治療。 選択されたケースでは、一般開業医は患者を高血圧スペシャリストセンターに紹介して、最終的な機器および/または血液および尿の分析を行うことができます。 有害事象はデジタル CRF で報告されます。

サンプルサイズの推定: テストされる主な結果は、第一選択として利尿薬に基づく降圧レジメンの治療の持続性が、他の降圧薬を第一選択として使用する無料のレジメンで得られるものと同等であるかどうかです (同等性研究)。

副次的な結果として、左心室 (LV) の質量と頸動脈内膜 - 中膜の厚さの減少は、利尿剤ベースの治療下での末端臓器損傷の改善が治療と変わらないという仮説の下で、前臨床心血管疾患のマーカーとして評価されます。他の降圧薬に基づく（同等）。 ESH/ESC リスクスコアの低下も、同じ同等性仮説の下で評価されます。 サンプルサイズは主に一次結果について推定されましたが、その後、二次結果についても検出力がテストされました。 詳細は別紙参照

組織の特徴: この研究は、主任研究者 (Prof. ブルーノ・トリマルコ）。 この研究は、260人の一般開業医（科学的イニシアチブの経験を持つ）、専門センター（高血圧関連の臓器損傷の専門的な評価が定期的に評価されているコミュニティ病院および大学病院）の共同作業として実施されます。 Medicina Clinica、Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche、冠動脈集中治療室および高血圧センターの部門は、PI Trimarco 教授が運営する調整センターとして機能します。 中央データベースはこのセンターに保存され、他の専門センターと GP は、暗号化されたログインとパスワードを介してリモート アクセスできます。 データベースへの Web ベースのアクセスは、地域病院と GP の地域ネットワークである Campania Salute Project 内の調整センターで既に実装されています。

心エコー図と頸動脈超音波検査は、フェデリコ II 大学病院または周辺センターで、標準化されたプロトコルに基づいて実施され、電子形式 (CD-ROM) で配布されます。 すべての研究は、インターネットを介してリーディング センターに直接送信されます。

実現可能性: 主任研究者であるブルーノ・トリマルコは、降圧治療と高血圧管理の試験の実施において長く幅広い経験を持っています (CV を参照)。 調整機関の所長として、彼は機関施設の完全なサポート、および監視と統計における専門家の支援を個人的に保証します。

Ultrasound Reading Center は、左室肥大および機能に関する研究の集中読解、ならびに動脈構造に関する研究において幅広い経験を持ち、多くの国際的な多施設試験に関与してきました (35,40)。 リーディング センターには、心エコー検査用の 4 台のワークステーションと頸動脈超音波用の 2 台のワークステーションがあり、データとプライバシーを保護するための高度なセキュリティが備わっています。 すべての心エコー図は、参加者の募集番号に参加する受付番号で分類されます（すべての参加者には、身分証明書の番号に加えて2つの識別番号があります）。

タイミング: 研究は 3 年間続きます。 最初の 8 か月は、募集と無作為化に費やされます。 フォローアップは2年間続きます。 データの分析は、1 年間の追跡調査の後、最後に募集された患者が中間評価を完了するとすぐに、暫定的に実行されます。 最終的な主な分析は、最後に募集された患者のフォローアップの終了直後に実行されます。 その後、運営委員会または参加している高血圧専門センターから提案される可能性のあるすべての補助的な研究を含む、二次エンドポイントに関する多くの分析が実施されます。

倫理的側面。 私たちは、実際の診療所で通常観察される治療に関連する副作用の可能性を最小限に抑えようとしました. 実際、すべての治療法と投与量は、一般開業医が日常診療で通常採用するものです。 したがって、研究に登録された患者に追加のリスクは予想されません。 チアジド治療に関連する合併症は、治療効果が低い範囲にあり、現在日常的に使用されているレジメンに近い最大用量を使用することによって防止されます。 患者の私的領域への導入に関しては、データは名目上、ログイン/パスワードで保護された Web ベースの 32 ビット暗号化接続を使用して医師によってデータベースに入力され、患者によるインフォームド コンセントが与えられた後、この研究目的でのみ利用可能になります。 .