Farmakonadzorowanie i farmakogenetyka diuretyków pierwszego rzutu w nadciśnieniu tętniczym: badanie StayOnDiur (stayondiur)

Tło i uzasadnienie

Pojawiło się wiele komentarzy na temat podobieństw i różnic między amerykańskimi i europejskimi wytycznymi leczenia nadciśnienia tętniczego z 2003 roku (1,2), zwłaszcza po opublikowaniu badania Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (3 -5). W obu wytycznych zgadza się, że większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga więcej niż jednego leku do uzyskania optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego i, zgodnie z najnowszymi odkryciami, potrzeba kosztownych, dużych badań klinicznych w celu wykazania wyższości jednego leku nad innym prawdopodobnie się skończyła ( 3,6). Teraz jasne jest, że ciśnienie krwi musi być optymalnie kontrolowane, aby zmniejszyć ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacji, bez względu na stosowaną kombinację leków. Porównanie między pojedynczymi lekami jest zasadniczo akademickie i ukrywa rzeczywistość: we wszystkich badaniach w większości przypadków porównanie dotyczy kombinacji, a nie pojedynczych leków. Na przykład w badaniu Losartan Intervention for Endpoint Reduction Study (badanie LIFE) (6) porównano połączenie losartanu z małą dawką hydrochlorotiazydu z połączeniem atenololu z tym samym lekiem moczopędnym.

Różnica między siódmym Joint National Committee (USA) on Prevention, Diagnosis and Management of Hypertension (JNC VII) a wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) z 2003 r., często przedstawiana jako istotna, polega na tym, że priorytet, jaki Amerykanie wciąż nadają terapii moczopędnej, zgodny z najbardziej oczekiwanymi wynikami ALLHAT (3).

ALLHAT było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w całości sponsorowanym przez Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi (NHLBI) (3), którego celem było ustalenie, czy częstość występowania śmiertelnej lub niezakończonej zgonem choroby niedokrwiennej serca jest mniejsza pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wysokiego ryzyka leczonych amlodypiną, lizynoprylem, doksazosyną lub chlortalidonem. Protokół został również zatwierdzony przez niezależną Komisję Rewizyjną zewnętrzną w stosunku do NHLBI (7). ALLHAT zrekrutował 9 000-15 000 uczestników/grupę interwencyjną (łącznie: 33 357), a obserwacja była dość długa (4-8 lat). Ramię z doksazosyną zamknięto przedwcześnie z powodu większej śmiertelności (8). Pomimo wielu istotnych ograniczeń tego badania (4,9), ogólny wpływ jego wyników pozostaje bardzo wysoki.

Wyjściowa charakterystyka uczestników ALLHAT była zasadniczo podobna w 3 ramionach kończących badanie. Chlortalidon był znacząco skuteczniejszy niż zarówno amlodypina, jak i lizynopryl w osiąganiu optymalnej kontroli ciśnienia krwi w roku 1 i 2 oraz skuteczniejszy niż lizynopryl w kontroli ciśnienia krwi w roku 3, 4 i 5 (wszystkie p <0,001). Zgodnie z lepszą kontrolą ciśnienia krwi, chlortalidon miał tendencję do zapewniania o 10% lepszej ochrony przed chorobą niedokrwienną serca, która zakończyła się zgonem i nie zakończyła się zgonem, niż lizynopryl, podczas gdy ochrona była podobna w przypadku amlodypiny, chociaż ta ochrona była mniej oczywista niż wyższość w kontrolowaniu ciśnienia krwi. W rzeczywistości różnica w profilu ryzyka w porównaniu z ramieniem lizynoprylu osiągnęła istotność statystyczną tylko w przypadku uczestników w podeszłym wieku i Afroamerykanów.

Inne istotne odkrycie ALLHAT dotyczy częstości występowania zastoinowej niewydolności serca, która była znacznie mniejsza w przypadku chlortalidonu niż w przypadku amlodypiny lub lizynoprylu.

Istnieje wiele powracających krytycznych uwag do wszystkich badań wykazujących wyższość diuretyków nad innymi lekami w kontrolowaniu ciśnienia krwi. Przede wszystkim niepokojące jest pogorszenie metabolizmu glukozy w wyniku działania tiazydów (4,14-18). Również autorzy ALLHAT donoszą o większej częstości występowania cukrzycy w grupie diuretyków, co jednak nie miało wpływu na wyniki końcowe (3). Obawy te potwierdzają jednak również niedawne dowody na niebezpieczne skutki cukrzycy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [15].

Jednym z czynników, które mogą nasilać metabolizm glukozy podczas leczenia lekami moczopędnymi, jest niedoceniany wpływ hipokaliemii, która zaburza uwalnianie insuliny stymulowane glukozą, stan, który może ulec pogorszeniu w związku z blokiem beta-adrenergicznym (19,20). Wśród innych korzystnych efektów, w tym poprawy kontroli ciśnienia tętniczego, korekta hipokaliemii zapobiega lub znacznie zmniejsza hiperglikemię wywołaną tiazydami (21-24). Możliwe, że małe dawki diuretyków oszczędzających potas, zapobiegając hipokaliemii, mogą również zapobiegać efektom metabolicznym tiazydu, jednocześnie wzmacniając działanie przeciwnadciśnieniowe tiazydu (25), ale hipoteza ta nigdy nie została przetestowana w badaniach ad hoc.

Drugim problemem związanym ze stosowaniem diuretyków jest ryzyko niskiej współpracy terapeutycznej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze względu na działanie moczopędne i inne działania niepożądane związane z hipokaliemią (26,27). Te nieliczne doniesienia kontrastują jednak z dowodami, że jakość życia poprawia się dzięki długotrwałej terapii lekami moczopędnymi (28-30). Wysiłek powinien być zatem ukierunkowany na kontynuację początkowego leczenia diuretykami, co można osiągnąć poprzez poprawę procedur obserwacji, na przykład, jak niedawno zaproponowaliśmy, poprzez wdrożenie internetowych sieci cyfrowych, łączących specjalistów nadciśnienia tętniczego z lekarzami pierwszego kontaktu (31). Sieć Campania Salute (CS) to system utworzony przez nas w 1995 roku (31). Jest to włoski regionalny system sieciowy mający na celu poprawę leczenia samoistnego nadciśnienia tętniczego poprzez integrację działań lekarzy ogólnych (GP) ze specjalistami nadciśnienia tętniczego. Sieć ta obejmuje około 12 000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, a następnie 23 ambulatoryjne kliniki nadciśnienia tętniczego rozmieszczone w różnych szpitalach lokalnych w regionie Kampania oraz 60 lekarzy pierwszego kontaktu, jednorodnie przydzielonych na obszarze regionalnym, odnoszących się do Kliniki Nadciśnienia Tętniczego Szpitala Uniwersyteckiego im. Fryderyka II w Neapolu (centrum koordynujące). Lekarze pierwszego kontaktu zostali losowo wybrani spośród puli lekarzy kierujących swoich pacjentów do Kliniki Nadciśnienia Tętniczego na Uniwersytecie Federico II. Dzięki systemowi CS dane kliniczne wykrywane podczas każdej wizyty mogą być udostępniane między ośrodkiem koordynującym a oddziałami peryferyjnymi. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym niskiego ryzyka kontynuują obserwację w oddziałach peryferyjnych, podczas gdy pacjenci z nadciśnieniem wysokiego ryzyka są ściślej obserwowani przez oddział koordynujący centrum, które ocenia również uszkodzenia narządów docelowych i choroby towarzyszące. Informacje o pacjentach są udostępniane poprzez dostęp on-line do zdalnej bazy danych, zintegrowanej za pomocą kart inteligentnych. Karta inteligentna należy do pacjenta i zawiera jego osobisty numer identyfikacyjny (PIN). Ten kod PIN umożliwia użytkownikom dostęp do akt pacjenta przechowywanych w bazie danych. Każdy lekarz ma również swój własny PIN dostępu do bazy danych, ograniczony do własnej kartoteki pacjentów. Dane kliniczne są aktualizowane podczas każdej wizyty przez lekarzy pierwszego kontaktu i lekarzy zarówno ośrodków peryferyjnych, jak i ośrodka koordynującego. Dostęp do zdalnej bazy danych umożliwia użytkownikom odczyt wszystkich danych klinicznych i laboratoryjnych, a także śledzenie elektrokardiografii (EKG) oraz obrazów ultrasonograficznych serca i naczyń. Ponadto karta inteligentna działa również jako przenośna baza danych, w której zapisywane są dane identyfikacyjne i kliniczne. Dzięki centralnej bazie dane poszczególnych pacjentów mogą być przechowywane, aktualizowane i pobierane bezpośrednio on-line przez uczestników projektu. Ograniczony dostęp do poszczególnych danych wymaga wcześniej przypisanego kodu identyfikacyjnego zarówno pacjenta, jak i odpowiednich zdalnych jednostek. Centralna baza danych korzysta z oprogramowania Wincare (TSD Projects, Mediolan, Włochy), które zawiera osobne arkusze z historią medyczną, badaniem fizykalnym, biochemią, elektrokardiografią, ultrasonografią układu sercowo-naczyniowego, innymi badaniami obrazowymi i ambulatoryjnym monitorowaniem ciśnienia krwi. Ostatnią aktualizację indywidualnego rekordu pacjenta można również pobrać i zapisać na osobistej karcie inteligentnej pacjenta. Rozpoczęliśmy projekt CS w celu uzyskania silniejszej interakcji między lekarzami pierwszego kontaktu a klinikami nadciśnienia, poprzez zapewnienie bezpośredniego łącza i dostępnych danych pacjentów. Kontrola ciśnienia krwi została poprawiona dzięki naszemu systemowi skierowań, ponieważ uzyskano lepsze ogólne wyniki, jeśli pacjent był obserwowany w sieci. Rzeczywiście, pod koniec okresu obserwacji 51% pacjentów w grupie CS miało ciśnienie krwi poniżej 140/90 mmHg, co stanowi odsetek porównywalny z odsetkiem pacjentów włączonych do badań klinicznych.

Ta strategia obserwacji pozwoliła również na aktywną procedurę nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, z natychmiastowym zgłaszaniem działań niepożądanych lekarzom pierwszego kontaktu, co zapobiegło występowaniu różnic w przestrzeganiu różnych terapii przeciwnadciśnieniowych. Ponadto tego rodzaju obserwacja pozwoliła za pomocą badań farmakogenetycznych wykazać, że występowanie działań niepożądanych można przewidzieć na podstawie indywidualnego genotypu (32). Rzeczywiście, ostatnio donieśliśmy, że u pacjentów z wariantem genu β2AR Glu27 lub wariantem genu β3AR Arg64 występowało większe występowanie hipertriglicerydemii, samej lub w połączeniu z podwyższonym poziomem cholesterolu. Ponadto wariant β2AR Glu27 znacząco wiąże się z hiperglicerydemią w sposób skumulowany. Ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego po β-blokadzie było czterokrotnie większe u pacjentów homozygotycznych pod względem wariantu β2AR Glu27 niż u pacjentów z allelem β2AR27Gln. Wynik ten nie tylko pozwolił zidentyfikować pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań metabolicznych przewlekłego leczenia β-adrenolitykiem, ale także przyczynił się do wyjaśnienia mechanizmów patofizjologicznych, które pośredniczą w tych działaniach niepożądanych, zwiększając możliwości ich zapobiegania.

Cele badania

Niniejsze badanie zaprojektowano w celu oceny, czy strategia obserwacji oparta na ścisłej współpracy lekarzy pierwszego kontaktu i specjalistów od nadciśnienia tętniczego pozwala na stosowanie diuretyków jako pierwszego rzutu leczenia hipotensyjnego z trwałością przydzielonego leczenia równoważną z osiąganą przy stosowaniu innych leków pierwszego rzutu terapia hipotensyjna. Ocena bezpieczeństwa i skuteczności kontroli ryzyka sercowo-naczyniowego zostanie również przeprowadzona jako drugorzędowy punkt końcowy. W rzeczywistości, w przeciwieństwie do prób porównujących działanie pojedynczego leku, niniejsze badanie porównuje dwie strategie leczenia przeciwnadciśnieniowego, oparte albo na prawdziwych receptach, albo na schemacie, w którym diuretyki tiazydowe stanowią wymuszoną terapię przeciwnadciśnieniową pierwszego rzutu. Jeśli nasza hipoteza zostanie potwierdzona, można zaproponować diuretyki jako skuteczne i ekonomiczne leczenie hipotensyjne pierwszego rzutu, na którym można zbudować optymalną terapię hipotensyjną poprzez dodanie innych leków z grupy u wszystkich pacjentów, pod warunkiem, że postępowanie kontrolne będzie oparte na proponowanej organizacji . Takie podejście będzie bardzo przydatne dla Narodowego Systemu Opieki Zdrowotnej w zakresie redukcji kosztów, ponieważ duża część obciążeń ekonomicznych związana jest ze stosowaniem leków hipotensyjnych droższych od tiazydów, jako leków pierwszego rzutu, w szczególności jak dotąd tylko 40 % pacjentów z nadciśnieniem otrzymuje w swojej terapii leki moczopędne.

Wreszcie, badanie farmakogenetyczne koncentruje się na charakterystyce polimorfizmów genów kandydujących związanych z rozwojem metabolicznych skutków ubocznych leków moczopędnych, aby pomóc w zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw tych zdarzeń niepożądanych. Tego rodzaju informacje pomogą zapobiegać wystąpieniu zdarzeń niepożądanych poprzez zastosowanie odpowiedniego leczenia skojarzonego, co spowoduje dalsze obniżenie kosztów leczenia hipotensyjnego dzięki zmniejszeniu liczby pacjentów przerywających terapię z powodu wystąpienia działań niepożądanych .

Projekt badania

Jest to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie mające na celu porównanie skutków strategii przeciwnadciśnieniowej z zastosowaniem diuretyku tiazydowego jako pierwszego rzutu z zastosowaniem jako terapii początkowej innych leków przeciwnadciśnieniowych. Wszystkie analizy będą wykonywane przez personel nieświadomy leczenia. Badanie zostanie przeprowadzone we współpracy z Società Italiana Medicina Generale (SIMG), Sezione Campania i Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA), Sezione Campania.

Badana populacja. Faza rekrutacji potrwa 8 miesięcy. W tym okresie przyjętych zostanie 2600 pacjentów w gabinetach 260 lekarzy POZ z udokumentowanym wcześniejszym doświadczeniem w badaniach kontrolowanych, wykonywanych zgodnie z zaleceniami Dobrej Praktyki Klinicznej oraz z dostępem do Internetu. Wybrani lekarze POZ zostaną przeszkoleni z obsługi internetowej bazy danych, w której będą przechowywać wymagane informacje o pacjentach biorących udział w badaniu. Szkolenie to potrwa tydzień i będzie nadzorowane przez ośrodek koordynatora. Przykładowe wydruki internetowego CRF są dostępne do oceny na stronie internetowej www.campaniasalute.it.

Lekarze pierwszego kontaktu są zobowiązani do: 1) rejestrowania pełnej historii medycznej, w tym nawyków związanych z paleniem i piciem, w oparciu o wcześniej ustaloną dokumentację kliniczną; 2) zebranie pomiarów demograficznych i antropometrycznych (wzrost, masa ciała, obwód pasa na wysokości grzebienia biodrowego); 3) przeprowadzenie pełnego badania fizykalnego. Na początku i podczas każdej kolejnej wizyty ciśnienie krwi w pozycji siedzącej będzie mierzone w trzech powtórzeniach za pomocą ręcznego sfigmomanometru zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi. Pomiary zostaną zaokrąglone do najbliższego przedziału 2 mmHg.

Kryteria włączenia: Pacjenci z nadciśnieniem będą w wieku od 18 do 75 lat. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć pierwotne nadciśnienie stopnia Ic lub II oraz być wcześniej nieleczeni lub słabo kontrolowani. Zostaną oni wybrani przez lekarzy pierwszego kontaktu biorących udział w badaniu. Podobnie jak pacjenci nieleczeni, ci ze słabą kontrolą ciśnienia krwi w trakcie terapii wielolekowej rozpoczną leczenie jednym lekiem, którego dawka zostanie dostosowana do najwyższej dawki przed dodaniem kolejnych leków, na podstawie oceny lekarza rodzinnego.

Nadciśnienie będzie definiowane zgodnie z wytycznymi ESH/ESC z 2003 roku (1). Zostaną przeprowadzone badania krwi i moczu, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym dla lekarzy ogólnych (GP) Regione Campania (patrz Bollettino Ufficiale Regione Campania, nr 11, 18/02/2002, allegato A). To badanie przesiewowe obejmuje morfologię krwi (CBC), stężenie kreatyniny w surowicy, sód, potas, kwas moczowy, cholesterol całkowity, trójglicerydy, cholesterol HDL, glukozę, analizę moczu i EKG. LDL zostanie obliczony zaczynając od całkowitego cholesterolu, triglicerydów i HDL-cholesterolu.

Kryteria wyłączenia. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące uznanych metod antykoncepcji, ciężarne lub karmiące będą wyłączone z protokołu, ponieważ stosowanie wielu leków hipotensyjnych jest przeciwwskazane w czasie ciąży i laktacji. Pacjenci zostaną wykluczeni z udokumentowanymi incydentami wieńcowymi lub mózgowo-naczyniowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, klasą NYHA wyższą niż 1, zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, wtórnym nadciśnieniem tętniczym, chorobą nowotworową, chorobą nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl), marskością wątroby lub ciężka dysfunkcja lub jakikolwiek inny problem zdrowotny, który może zakłócać przewidywaną 2-letnią obserwację. Dane będą przechowywane w elektronicznej bazie danych znajdującej się w Centrum Koordynacyjnym, do której dostęp mogą mieć lekarze POZ w celu codziennego wgrywania danych, przy użyciu osobistego, zaszyfrowanego loginu i hasła. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poproszeni o pisemną świadomą zgodę, a następnie skierowani do wskazanego Centrum Specjalistycznego Nadciśnienia Tętniczego zlokalizowanego na ich terenie, w celu oceny uszkodzeń narządów końcowych za pomocą echokardiografii, USG tętnicy szyjnej i testu paskowego moczu. Dane te będą przechowywane w centralnej bazie danych. Po miejscowej ocenie echokardiograficznej pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory < 45% zostaną wykluczeni z badania.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poproszeni o pobranie krwi do analizy genomowego DNA, a następnie losowo przydzieleni przez ośrodek koordynujący do grupy otrzymującej leki moczopędne lub inne leczenie. O tym ostatnim zadecydują lekarze rodzinni. Randomizacja zostanie zorganizowana w permutowane bloki po 10 pacjentów dla każdego lekarza rodzinnego, z których połowa zostanie przypisana do leków moczopędnych. Kod randomizacji zostanie przekazany lekarzowi kierującemu pocztą elektroniczną.

Próbki krwi do analizy genetycznej i podpisane świadome zgody zostaną przesłane do ośrodka koordynującego w celu przechowywania. Próbki krwi zostaną zakodowane i anonimowo przetworzone do analizy genetycznej przez Wydział Farmakologii Uniwersytetu FEDERICO II w Neapolu. Dane wynikające z tej analizy zostaną zapisane na stronie CRF pacjenta.

Interwencja: Leki będą podawane doustnie. Lekarze pierwszego kontaktu powinni stosować chlortalidon (12,5-25 mg dziennie) w ramieniu z kompulsywnym diuretykiem tiazydowym jako pierwszą linię. W grupie alternatywnej lekarze POZ mogą wybrać dowolny odpowiedni lek pojedynczy (z wyłączeniem diuretyku tiazydowego) lub terapię skojarzoną jako leczenie pierwszego rzutu w tolerowanej dawce.

Po randomizacji pacjenci będą oceniani co miesiąc w gabinecie lekarza rodzinnego w celu dostosowania terapii w celu uzyskania normalizacji ciśnienia krwi (tj. ciśnienie skurczowe krwi >140 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg). W ramieniu z tiazydami, jeśli nawet po zastosowaniu maksymalnej dawki nie uzyska się normalizacji ciśnienia tętniczego, możliwe będzie dodanie dowolnych innych klas leków hipotensyjnych. Po osiągnięciu normalizacji ciśnienia krwi lekarze pierwszego kontaktu będą monitorować ciśnienie krwi raz na 2 miesiące, przy odnawianiu recepty na lek. Wartości ciśnienia krwi będą przechowywane w centralnej bazie danych. Podczas każdej wizyty lekarze rodzinni będą rejestrować terapię lekową, w tym leki towarzyszące, oceniać przestrzeganie przydzielonego schematu leczenia hipotensyjnego oraz monitorować i rejestrować zdarzenia niepożądane, zgłaszając wszystkie dane w CRF. Po dwóch latach od randomizacji pacjenci zostaną poddani badaniom krwi i moczu oraz skierowani do Specjalistycznego Ośrodka Nadciśnienia Tętniczego na echokardiografię, USG tętnic szyjnych i test paskowy moczu. Dane te będą przechowywane w centralnej bazie danych.

Wyszukiwanie informacji: Podczas każdej wizyty lekarze rodzinni będą rejestrować terapię lekową, w tym leki towarzyszące, oceniać przestrzeganie przepisanych leków przeciwnadciśnieniowych na podstawie liczby tabletek oraz monitorować i rejestrować zdarzenia niepożądane, zgłaszając wszystkie dane w CRF.

Przedkliniczna choroba sercowo-naczyniowa zostanie oceniona za pomocą echokardiografii i ultrasonografii tętnicy szyjnej. Wszystkie badania USG zostaną przesłane do Czytelni Szpitala Uniwersyteckiego im. Federico II i będą przetwarzane zgodnie z procedurami opisanymi w załączniku.

Monitorowanie badania: Wszystkie dane zostaną zgłoszone na specjalnie zaprojektowanym elektronicznym formularzu badań klinicznych (CRF) (patrz strona internetowa: www.campaniasalute.com), i zostaną przekazane do Centrum Koordynacyjnego w celu przechowywania i analizy danych. Komitet Sterujący powoła Komitet Koordynujący Dane w celu oceny wszystkich CRF w sposób ciągły, aby zapewnić jakość i obiektywność analizy przeprowadzanej przez przeszkolonych profesjonalistów. Aby monitorować bezpieczeństwo pacjentów, lekarze pierwszego kontaktu będą proszeni o okresowe aktywne monitorowanie zdarzeń niepożądanych, pytając pacjentów w momencie odnawiania recepty na występowanie objawów podmiotowych lub podmiotowych, które mogą być związane z pogorszeniem ich stanu lub zdarzeniami niepożądanymi terapia. W wybranych przypadkach lekarze POZ mogą skierować pacjenta do Specjalistycznego Ośrodka Nadciśnienia Tętniczego na ewentualne badania instrumentalne lub badania krwi i moczu. Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane w cyfrowym CRF.

Oszacowanie wielkości próby: Głównym wynikiem, który należy zbadać, jest to, czy wytrwałość w leczeniu hipotensyjnym opartym na lekach moczopędnych jako pierwszego wyboru jest równoważna z uzyskanym w schemacie swobodnym z zastosowaniem jakiegokolwiek innego leku przeciwnadciśnieniowego jako pierwszego wyboru (badanie równoważności).

Jako wyniki drugorzędowe, zmniejszenie masy lewej komory (LV) i grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej zostanie ocenione jako markery przedklinicznej choroby sercowo-naczyniowej, przy założeniu, że poprawa uszkodzenia narządów końcowych w wyniku leczenia opartego na diuretykach nie będzie się różnić od leczenia w oparciu o inne leki hipotensyjne (równoważność). Redukcja oceny ryzyka ESH/ESC zostanie również oceniona w ramach tej samej hipotezy równoważności. Wielkość próby została pierwotnie oszacowana dla pierwotnego wyniku, ale później przetestowana pod kątem mocy również dla wyników drugorzędnych. Szczegółowe informacje znajdują się w załączniku

Charakterystyka organizacyjna: Badaniem będzie kierował Komitet Sterujący pod przewodnictwem kierownika projektu (prof. Bruno Trimarco). Badanie zostanie przeprowadzone jako wspólny wysiłek 260 lekarzy pierwszego kontaktu (z wcześniejszym doświadczeniem w inicjatywach naukowych), ośrodków specjalistycznych (Szpitale Środowiskowe i Szpitale Uniwersyteckie, w których rutynowo ocenia się specjalistyczną ocenę uszkodzeń narządów związanych z nadciśnieniem tętniczym). Oddział Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, oddział Oddziału Intensywnej Terapii Wirusowej i Centrum Nadciśnienia będą pełnić rolę Centrum Koordynacyjnego, kierowanego przez prof. Trimarco, PI. Centralna baza danych będzie przechowywana w tym ośrodku, a pozostałe ośrodki specjalistyczne i lekarze POZ będą mieli do niej zdalny dostęp poprzez zaszyfrowany login i hasło. Internetowy dostęp do bazy danych został już wdrożony w Centrum Koordynacyjnym, w ramach Projektu Campania Salute, regionalnej sieci Szpitali Środowiskowych i Lekarzy Rodzinnych.

Echokardiogramy i USG tętnic szyjnych będą wykonywane w Szpitalu Uniwersyteckim im. Federico II lub w ośrodkach peryferyjnych, zgodnie ze standardowym protokołem, który będzie dystrybuowany w formie elektronicznej (CD-ROM). Wszystkie opracowania będą bezpośrednio przesyłane przez Internet do Czytelni.

Wykonalność: Główny badacz, Bruno Trimarco, ma długie i rozległe doświadczenie w prowadzeniu badań nad leczeniem hipotensyjnym i leczeniem nadciśnienia tętniczego (patrz CV). Jako Dyrektor Instytucji Koordynującej osobiście zapewni pełne wsparcie zaplecza instytucji oraz fachową pomoc w monitoringu i statystyce.

Centrum Ultrasonografii ma duże doświadczenie w scentralizowanym odczytywaniu wyników badań dotyczących przerostu i funkcji lewej komory, jak również w badaniach struktury tętnic i brało udział w wielu międzynarodowych badaniach wieloośrodkowych (35,40). Czytelnia wyposażona jest w 4 stanowiska do odczytu echokardiograficznego i 2 do USG tętnic szyjnych, z zachowaniem wysokiego poziomu bezpieczeństwa danych i prywatności. Wszystkie echokardiogramy zostaną sklasyfikowane z numerem odbioru, który będzie dołączany do numeru rekrutacyjnego uczestnika (każdy uczestnik oprócz numeru dokumentu tożsamości będzie posiadał 2 numery identyfikacyjne).

Czas realizacji: Badanie potrwa 3 lata. Pierwsze osiem miesięcy zostanie przeznaczone na rekrutację i randomizację. Obserwacja potrwa 2 lata. Analiza danych zostanie przeprowadzona ad interim, gdy tylko ostatni zrekrutowany pacjent zakończy ocenę pośrednią po roku obserwacji. Ostateczna analiza główna zostanie przeprowadzona zaraz po zakończeniu obserwacji ostatniego zrekrutowanego pacjenta. Następnie zostanie wdrożonych szereg analiz dotyczących drugorzędowych punktów końcowych, w tym każdego badania pomocniczego, które może zostać zaproponowane przez Komitet Sterujący lub uczestniczące ośrodki specjalistyczne ds. nadciśnienia tętniczego.

Aspekty etyczne. Staraliśmy się zminimalizować możliwe działania niepożądane związane z terapią do tych, które zwykle obserwuje się w praktyce klinicznej. Rzeczywiście, wszystkie terapie i dawki są takie, które są zwykle przyjmowane przez lekarza pierwszego kontaktu w codziennej praktyce. Dlatego nie spodziewamy się żadnego dodatkowego ryzyka dla pacjentów włączonych do badania. Powikłaniom związanym z leczeniem tiazydami można zapobiegać poprzez stosowanie dawek maksymalnych, które mieszczą się w niskim zakresie efektu terapeutycznego i są zbliżone do schematu stosowanego obecnie w codziennej praktyce. Jeśli chodzi o intromisję w sferze prywatnej pacjentów, dane będą nominalnie wprowadzane do bazy danych przez lekarza za pomocą szyfrowanego 32-bitowego połączenia internetowego chronionego loginem/hasłem i dostępne tylko dla celów tego badania po wyrażeniu świadomej zgody przez pacjentów .