Фармаконадзор и фармакогенетика диуретиков первой линии при артериальной гипертензии: исследование StayOnDiur (stayondiur)

Предыстория и обоснование

Было сделано много комментариев о сходствах и различиях между американскими и европейскими рекомендациями по лечению артериальной гипертензии 2003 г. (1,2), особенно после публикации исследования «Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа» (ALLHAT) (3). -5). Оба руководства сходятся во мнении, что большинству пациентов с артериальной гипертензией требуется более одного препарата для достижения оптимального контроля артериального давления, и, в соответствии с самыми последними данными, потребность в дорогостоящих крупных клинических испытаниях для демонстрации превосходства одного препарата над другим, вероятно, отпала. 3,6). Теперь ясно, что артериальное давление необходимо оптимально контролировать, чтобы снизить риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости среди населения, независимо от того, какая комбинация лекарств используется. Сравнение отдельных препаратов носит по существу академический характер и скрывает реальность: во всех исследованиях и в большинстве случаев сравнение проводится между комбинациями, а не отдельными препаратами. Например, в исследовании лозартана по снижению конечной точки (исследование LIFE) (6) было проведено сравнение комбинации лозартана с низкой дозой гидрохлоротиазида и комбинации атенолола с тем же диуретиком.

Разница между рекомендациями седьмого Объединенного национального комитета (США) по профилактике, диагностике и лечению гипертонии (JNC VII) и рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества гипертонии (ESH) 2003 г., которые часто представляются как существенные, заключается в приоритет, который американцы по-прежнему отдают мочегонной терапии, соответствует наиболее ожидаемым результатам ALLHAT (3).

ALLHAT было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым клиническим институциональным исследованием, полностью спонсируемым Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) (3) и предназначенным для определения того, является ли частота фатальной или нефатальной ишемической болезни сердца ниже для пациенты с гипертензией высокого риска, получающие амлодипин, лизиноприл, доксазозин или хлорталидон. Протокол также был одобрен независимым наблюдательным комитетом, не входящим в состав NHLBI (7). ALLHAT набрал 9 000-15 000 участников/группу вмешательства (всего: 33 357), а последующее наблюдение было довольно длительным (4-8 лет). Группа доксазозина была закрыта преждевременно из-за более высокой смертности (8). Несмотря на ряд важных ограничений этого исследования (4,9), общее влияние его результатов остается очень высоким.

Исходные характеристики участников ALLHAT были практически одинаковыми в 3 группах, завершивших исследование. Хлорталидон был значительно эффективнее амлодипина и лизиноприла в достижении оптимального контроля артериального давления на 1-м и 2-м годах и эффективнее лизиноприла в контроле артериального давления на 3-м, 4-м и 5-м годах (все р<0,001). В соответствии с лучшим контролем артериального давления хлорталидон, как правило, обеспечивает на 10% большую защиту от комбинированной фатальной и нефатальной ишемической болезни сердца, чем лизиноприл, в то время как защита аналогична амлодипину, хотя эта защита менее очевидна, чем превосходство в контроле артериального давления. Фактически разница в профиле риска по сравнению с группой, получавшей лизиноприл, достигала статистической значимости только для пожилых и афроамериканских участников.

Другой важный вывод из ALLHAT касается частоты застойной сердечной недостаточности, которая была значительно ниже при приеме хлорталидона, чем при приеме амлодипина или лизиноприла.

Есть много повторяющихся критических замечаний ко всем испытаниям, показывающим превосходство диуретиков над другими лекарствами в контроле артериального давления. Прежде всего, вызывает озабоченность ухудшение метаболизма глюкозы из-за действия тиазидов (4,14-18). Также авторы ALLHAT сообщают о более высокой частоте диабета в группе диуретиков, что, однако, не повлияло на исходы (3). Однако это опасение также подтверждается недавними данными об опасном влиянии впервые возникшего диабета на пациентов с артериальной гипертензией (15).

Одним из факторов, который может усугубить метаболизм глюкозы во время терапии диуретиками, является недооцененный эффект гипокалиемии, которая препятствует стимулированному глюкозой высвобождению инсулина, состояние, которое может усугубляться в связи с бета-адренергической блокадой (19, 20). Среди других полезных эффектов, включая улучшение контроля артериального давления, коррекция гипокалиемии предотвращает или значительно уменьшает гипергликемию, индуцированную тиазидами (21-24). Возможно, низкие дозы калийсберегающих диуретиков, предотвращая гипокалиемию, могут также предотвращать метаболические эффекты тиазидов, в то же время усиливая антигипертензивные эффекты тиазидов (25), но эта гипотеза никогда не проверялась в специальных исследованиях.

Второй проблемой, связанной с использованием диуретиков, является риск низкой приверженности пациентов к терапии гипертензией из-за диуретического эффекта и других побочных эффектов, связанных с гипокалиемией (26, 27). Эти несколько сообщений, однако, контрастируют с данными о том, что качество жизни улучшается при длительной терапии диуретиками (28-30). Таким образом, усилия, вероятно, должны быть направлены на сохранение первоначального лечения диуретиками, цель, которая может быть достигнута путем улучшения процедур последующего наблюдения, например, как мы недавно предложили, путем внедрения цифровых сетей на основе Интернета, подключения специалисты по гипертонии с врачами общей практики (31). Сеть Campania Salute (CS) — это система, созданная нами в 1995 году (31). Это итальянская региональная сетевая система, направленная на улучшение лечения эссенциальной гипертензии путем интеграции деятельности врачей общей практики (ВОП) со специалистами по гипертонии. Эта сеть включает в себя около 12 000 пациентов с гипертонией, за которыми следуют 23 амбулаторных гипертонических клиники, расположенных в различных общественных больницах в регионе Кампания, и 60 врачей общей практики, равномерно распределенных по региону, со ссылкой на клинику гипертонии университетской больницы Федерико II в Неаполе (координационный центр). Врачи общей практики были случайным образом выбраны из числа врачей, направляющих своих пациентов в клинику гипертонии Университета Федерико II. Через систему CS клинические данные, полученные при каждом посещении, могут быть переданы между координационным центром и периферийными отделениями. центр, который также оценивает повреждение органов-мишеней и сопутствующие заболевания. Информация о пациентах передается через доступ в режиме онлайн к удаленной базе данных, интегрированной с помощью смарт-карт. Смарт-карта принадлежит пациенту и содержит его личный идентификационный номер (ПИН). Этот PIN-код позволяет пользователям получить доступ к файлу пациента, хранящемуся в базе данных. У каждого врача также есть свой собственный PIN-код для доступа к базе данных, ограниченный его/ее собственными файлами пациентов. Клинические данные обновляются при каждом посещении ВОП и врачами как периферийных центров, так и координационного центра. Доступ к удаленной базе данных позволяет пользователям читать все клинические и лабораторные данные, а также отслеживать электрокардиографию (ЭКГ) и ультразвуковые изображения сердца и сосудов. Кроме того, смарт-карта также работает как портативная база данных, в которой регистрируются идентификационные и клинические данные. Благодаря центральной базе данных данные отдельных пациентов могут храниться, обновляться и извлекаться непосредственно в режиме онлайн участниками проекта. Ограниченный доступ к индивидуальным данным требует предварительно назначенного идентификационного кода как пациента, так и соответствующих удаленных устройств. В центральной базе данных используется программное обеспечение Wincare (TSD Projects, Милан, Италия), которое содержит отдельные листы для истории болезни, физического осмотра, биохимической электрокардиографии, УЗИ сердечно-сосудистой системы, других визуализирующих тестов и амбулаторного мониторинга артериального давления. Последнее обновление карты отдельного пациента также может быть загружено и сохранено на личной смарт-карте пациента. Мы начали проект CS с целью добиться более тесного взаимодействия между врачами общей практики и клиниками гипертонии, предоставив прямую связь и доступ к историям болезни пациентов. Контроль артериального давления был улучшен с помощью нашей системы направления, поскольку лучшие общие результаты были получены, если пациент наблюдался в сети. Действительно, в конце периода наблюдения у 51% пациентов в группе КС артериальное давление было ниже 140/90 мм рт. ст., что сопоставимо с процентом пациентов, включенных в клинические испытания.

Эта стратегия последующего наблюдения также позволила провести активную процедуру фармаконадзора, при этом о побочных эффектах незамедлительно сообщалось врачам общей практики, что предотвратило возникновение различий в соблюдении режима лечения различными антигипертензивными препаратами. Кроме того, такое наблюдение позволило с помощью фармакогенетических исследований продемонстрировать, что возникновение побочных эффектов можно предсказать по индивидуальному генотипу (32). Действительно, мы недавно сообщили, что у пациентов, несущих вариант Glu27 гена β2AR или вариант Arg64 гена β3AR, чаще наблюдалась гипертриглицеридемия, отдельно или в сочетании с повышенным уровнем холестерина. Кроме того, вариант β2AR Glu27 в значительной степени связан с гипертриглицеридемией кумулятивным образом. Риск развития этого побочного эффекта после β-блокады был в 4 раза выше у пациентов, гомозиготных по варианту β2AR Glu27, чем по аллелю β2AR27Gln. Этот результат не только позволил выявить пациентов с высоким риском развития метаболических осложнений при длительном лечении β-блокаторами, но и способствовал выяснению патофизиологических механизмов, которые опосредуют эти побочные эффекты, повышая возможность их предотвращения.

Цели исследования

Это исследование было разработано, чтобы оценить, позволяет ли стратегия последующего наблюдения, основанная на строгом сотрудничестве между врачами общей практики и специалистами по артериальной гипертензии, использовать диуретики в качестве антигипертензивной терапии первой линии с настойчивостью назначенной терапии, эквивалентной той, которая достигается при использовании любого другого препарата первой линии. антигипертензивная терапия. Оценка безопасности и эффективности контроля сердечно-сосудистого риска также будет проводиться в качестве вторичной конечной точки. На самом деле, в отличие от испытаний, сравнивающих эффекты отдельных препаратов, в этом исследовании сравниваются две стратегии антигипертензивной терапии, основанные либо на реальных рецептах, либо на схеме, в которой тиазидные диуретики представляют собой форсированную антигипертензивную терапию первой линии. Если наша гипотеза будет подтверждена, диуретики могут быть предложены в качестве эффективной и экономичной антигипертензивной терапии первой линии, на которой можно будет построить оптимальную антигипертензивную терапию путем добавления препаратов других классов у всех пациентов, при условии, что последующая процедура основана на предложенной организации. . Этот подход будет очень полезен для Национальной системы здравоохранения для снижения затрат, поскольку большая часть экономического бремени связана с использованием более дорогих, чем тиазиды, антигипертензивных препаратов в качестве препаратов первой линии, в частности пока только 40 % гипертоников получают диуретики в своей терапии.

Наконец, фармакогенетическое исследование сосредоточено на характеристике полиморфизмов генов-кандидатов, связанных с развитием метаболических побочных эффектов диуретиков, чтобы помочь понять механизмы, лежащие в основе этих побочных эффектов. Такая информация поможет предотвратить возникновение нежелательных явлений за счет использования адекватной комбинированной терапии, что приведет к дальнейшему снижению стоимости антигипертензивного лечения за счет уменьшения числа пациентов, прекращающих терапию из-за возникновения нежелательных явлений. .

Дизайн исследования

Это многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование для сравнения эффектов антигипертензивной стратегии с использованием тиазидного диуретика в качестве первой линии по сравнению с использованием в качестве начальной терапии других антигипертензивных препаратов. Все анализы будут проводиться лицами, не имеющими представления о лечении. Исследование будет проводиться в сотрудничестве с Società Italiana Medicina Generale (SIMG), Sezione Campania, и Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA), Sezione Campania.

Изучение населения. Стадия набора продлится 8 месяцев. В течение этого периода будут зарегистрированы 2600 пациентов в кабинетах 260 врачей общей практики с документально подтвержденным предыдущим опытом контролируемых исследований, проводимых в соответствии с рекомендациями Надлежащей клинической практики, и доступом к Интернету. Отобранные врачи общей практики будут обучены использованию базы данных в Интернете, в которой они будут хранить необходимую информацию о пациентах, участвующих в исследовании. Этот период обучения продлится неделю и будет контролироваться координационным центром. Примерные распечатки веб-формы CRF доступны для ознакомления на веб-сайте www.campaniasalute.it.

Врачи общей практики обязаны: 1) вести полный медицинский анамнез, включая пристрастие к курению и употреблению алкоголя, на основе заранее составленной истории болезни; 2) собрать демографические и антропометрические показатели (рост, вес, окружность талии по гребню подвздошной кости); 3) провести полный медицинский осмотр. На исходном уровне и при каждом последующем посещении артериальное давление в офисе в сидячем положении будет измеряться в трех повторах с использованием ручного сфигмоманометра в соответствии с международными рекомендациями. Измерения будут округлены до ближайшего интервала в 2 мм рт.ст.

Критерии включения: пациенты с артериальной гипертензией должны быть в возрасте от 18 до 75 лет. Подходящие пациенты должны иметь эссенциальную гипертензию Ic или II стадии и ранее не получавшие лечения или плохо контролируемые. Они будут выбраны врачами общей практики, участвующими в исследовании. Как и в случае с пациентами, не получавшими лечения, пациенты с плохим контролем артериального давления при терапии несколькими препаратами будут начинать лечение с одного препарата, дозу которого будут титровать до максимальной перед добавлением последующих препаратов на основании заключения врача общей практики.

Артериальная гипертензия будет определяться в соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2003 г. (1). Анализы крови и мочи будут проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению артериальной гипертензии для врачей общей практики (GP) региона Кампания (см. Bollettino Ufficiale Regione Campania, номер 11, 18 февраля 2002 г., allegato A). Этот скрининг включает подсчет клеток крови (CBC), креатинин сыворотки, натрий, калий, мочевую кислоту, общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП, глюкозу, анализ мочи и ЭКГ. ЛПНП будет рассчитываться исходя из общего холестерина, триглицеридов и ЛПВП-холестерина.

Критерий исключения. Женщины детородного возраста, не использующие признанные методы контрацепции, а также беременные или кормящие грудью, будут исключены из протокола, поскольку применение многих антигипертензивных препаратов противопоказано при беременности и кормлении грудью. Пациенты будут исключены при наличии подтвержденных коронарных или цереброваскулярных событий в предыдущие 6 месяцев, класса NYHA выше 1, застойной сердечной недостаточности в анамнезе, вторичной гипертензии, онкологических заболеваний, заболеваний почек (креатинин сыворотки >2 мг/дл), цирроза печени. или тяжелая дисфункция, или любая другая проблема со здоровьем, которая может помешать прогнозируемому 2-летнему наблюдению. Данные будут храниться в электронной базе данных, расположенной в Координационном центре, к которой врачи общей практики могут иметь доступ для загрузки данных на ежедневной основе, используя личный, зашифрованный логин и пароль. У подходящих пациентов будет запрошено письменное информированное согласие, и после этого они будут направлены в указанный специализированный центр по гипертонии, расположенный в их районе, для оценки повреждения органов-мишеней с помощью эхокардиографии, УЗИ сонных артерий и мочи. Эти данные будут храниться в центральной базе данных. После местной эхокардиографической оценки пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% будут исключены из исследования.

Подходящим пациентам будет предложено взять образец крови для анализа геномной ДНК, а затем координационный центр рандомизирует их для приема диуретиков или другого лечения. Последнее будет решать врач общей практики. Рандомизация будет организована в переставленных блоках по 10 пациентов для каждого врача общей практики, половине из которых будут назначены диуретики. Код рандомизации будет сообщен направляющему врачу по электронной почте.

Образцы крови для генетического анализа и подписанные информированные согласия будут отправлены в координирующий центр на хранение. Образцы крови будут закодированы и анонимно обработаны для генетического анализа кафедрой фармакологии Неаполитанского университета им. ФЕДЕРИКО II. Данные, полученные в результате этого анализа, будут храниться на странице CRF пациента.

Вмешательство: Лекарства будут вводиться перорально. Врачи общей практики должны использовать хлорталидон (12,5-25 мг в день) в группе с компульсивным тиазидным диуретиком в качестве первой линии. В альтернативной группе врачи общей практики могут выбрать любое подходящее монопрепарат (за исключением тиазидного диуретика) или комбинированную терапию в качестве первой линии в переносимой дозе.

После рандомизации пациенты будут ежемесячно оцениваться в кабинете врача общей практики для корректировки терапии для достижения нормализации артериального давления (т. е. систолического артериального давления > 140 мм рт. ст. и диастолического артериального давления > 90 мм рт. ст.). В тиазидной группе, если нормализация АД не будет достигнута даже при максимальной дозе, можно будет добавить любые другие классы антигипертензивных препаратов. После нормализации артериального давления врачи общей практики будут контролировать артериальное давление один раз в 2 месяца при возобновлении рецепта на лекарство. Значения артериального давления будут храниться в центральной базе данных. При каждом посещении врачи общей практики будут записывать лекарственную терапию, включая сопутствующие препараты, оценивать соблюдение назначенного антигипертензивного режима, а также отслеживать и регистрировать нежелательные явления, сообщая все данные в ИРК. Через два года после рандомизации пациентов проверят на анализы крови и мочи и направят в Центр специалистов по гипертонии для проведения эхокардиографии, УЗИ сонных артерий и определения уровня мочи. Эти данные будут храниться в центральной базе данных.

Поиск информации: при каждом посещении врачи общей практики будут записывать медикаментозную терапию, включая сопутствующие препараты, будут оценивать соответствие назначенным антигипертензивным препаратам по количеству таблеток, а также будут отслеживать и регистрировать нежелательные явления, сообщая все данные в ИРК.

Предклиническое сердечно-сосудистое заболевание будет оцениваться с помощью эхокардиографии и УЗИ сонных артерий. Все ультразвуковые исследования будут отправлены в Центр чтения при Университетской больнице Федерико II и будут обработаны в соответствии с процедурами, описанными в приложении.

Мониторинг исследования: все данные будут сообщаться в специально разработанной электронной форме клинических исследований (CRF) (см. веб-сайт: www.campaniasalute.com), и будут переданы в Координационный центр для хранения и анализа данных. Руководящий комитет назначит Координационный комитет данных для непрерывной оценки всех CRF, чтобы обеспечить качество и объективность анализа, проводимого обученными специалистами. В целях наблюдения за безопасностью пациентов врачам общей практики будет предложено периодически активно отслеживать нежелательные явления, опрашивая пациентов во время продления рецепта на лекарство о появлении симптомов или признаков, которые могут быть связаны с ухудшением их состояния или неблагоприятными явлениями терапия. В отдельных случаях врачи общей практики могут направить пациентов в специализированный центр гипертонии для возможных инструментальных анализов и/или анализов крови и мочи. О нежелательных явлениях будет сообщено в цифровой ИРК.

Оценка размера выборки: основной результат, который необходимо проверить, заключается в том, эквивалентна ли настойчивость в терапии антигипертензивной схемы, основанной на диуретиках в качестве первого выбора, настойчивости, полученной в свободной схеме с использованием любого другого антигипертензивного препарата в качестве первого выбора (исследование эквивалентности).

В качестве вторичных результатов уменьшение массы левого желудочка (ЛЖ) и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий будет оцениваться как маркеры доклинического сердечно-сосудистого заболевания в соответствии с гипотезой о том, что уменьшение повреждения органов-мишеней при лечении диуретиками не будет отличаться от лечения. на основе других антигипертензивных препаратов (эквивалентность). Снижение оценки риска ESH/ESC также будет оцениваться в соответствии с той же гипотезой эквивалентности. Размер выборки в первую очередь оценивался для первичного исхода, но затем тестировался по мощности и для вторичных исходов. Подробнее см. в приложении.

Организационные характеристики: исследованием будет руководить Руководящий комитет под председательством главного исследователя (проф. Бруно Тримарко). Исследование будет проводиться совместными усилиями 260 врачей общей практики (имеющих предыдущий опыт научной деятельности), специализированных центров (общинных больниц и университетских больниц, в которых регулярно проводится специализированная оценка поражений органов, связанных с гипертензией). Отделение клинической медицины, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, отделение отделения интенсивной терапии коронарных артерий и Центр высокого кровяного давления будут выступать в качестве координационного центра под руководством профессора Trimarco, PI. Центральная база данных будет храниться в этом центре, а другие специализированные центры и врачи общей практики будут иметь к ней удаленный доступ через зашифрованные логин и пароль. Интернет-доступ к базе данных уже реализован в Координационном центре в рамках проекта Campania Salute, региональной сети местных больниц и врачей общей практики.

Эхокардиограммы и УЗИ сонных артерий будут выполняться в Университетской больнице им. Федерико II или в периферийных центрах по стандартизированному протоколу, который будет распространяться в электронном формате (CD-ROM). Все исследования будут напрямую передаваться через Интернет в Центр чтения.

Осуществимость: главный исследователь Бруно Тримарко имеет длительный и обширный опыт проведения испытаний антигипертензивного лечения и лечения гипертонии (см. биографию). В качестве директора координирующего учреждения он лично обеспечит полную поддержку помещений учреждения, а также профессиональную помощь в мониторинге и статистике.

Центр ультразвукового чтения имеет большой опыт централизованного чтения исследований гипертрофии и функции ЛЖ, а также исследований артериальной структуры и участвовал в ряде международных многоцентровых исследований (35,40). Центр чтения оснащен 4 рабочими станциями для эхокардиографического чтения и 2 для УЗИ сонных артерий с высоким уровнем безопасности для сохранения данных и конфиденциальности. Все эхокардиограммы будут классифицироваться регистрационным номером, который будет присоединяться к регистрационному номеру участника (каждый участник будет иметь 2 идентификационных номера в дополнение к номеру документа, удостоверяющего личность).

Сроки: Обучение продлится 3 года. Первые восемь месяцев будут потрачены на набор и рандомизацию. Наблюдение продлится 2 года. Анализ данных будет выполняться промежуточно, как только последний набранный пациент завершит промежуточную оценку после одного года наблюдения. Окончательный основной анализ будет выполнен сразу после завершения динамического наблюдения за последним набранным пациентом. После этого будет проведен ряд анализов, касающихся вторичных конечных точек, включая все дополнительные исследования, которые могут быть предложены Руководящим комитетом или участвующими специализированными центрами по гипертонии.

Этические аспекты. Мы постарались минимизировать возможные побочные эффекты, связанные с терапией, до тех, которые обычно наблюдаются в практической клинике. Действительно, все методы лечения и дозировки являются такими, которые обычно принимает врач общей практики для ежедневной практики. Поэтому мы не ожидаем какого-либо дополнительного риска для пациентов, включенных в исследование. Осложнения, связанные с лечением тиазидами, можно предотвратить путем применения максимальных доз, находящихся в низком диапазоне терапевтического эффекта и близких к режиму, используемому в настоящее время в повседневной практике. Что касается проникновения в личную сферу пациентов, данные будут номинально внесены в базу данных врачом с использованием защищенного 32-битного зашифрованного веб-соединения, защищенного логином/паролем, и доступны только для этих исследовательских целей после получения информированного согласия пациентов. .