Pharmakoüberwachung und Pharmakogenetik von First-Line-Diuretika bei Bluthochdruck: Die StayOnDiur-Studie (stayondiur)

Hintergrund und Begründung

Es wurden viele Kommentare zu Ähnlichkeiten und Unterschieden zwischen den amerikanischen und europäischen Leitlinien von 2003 zur Behandlung von arterieller Hypertonie (1,2) abgegeben, insbesondere nach der Veröffentlichung der Studie „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) (3 -5). Beide Leitlinien stimmen darin überein, dass die Mehrheit der Bluthochdruckpatienten mehr als ein Medikament benötigt, um eine optimale Blutdruckkontrolle zu erreichen, und dass, im Einklang mit den neuesten Erkenntnissen, die Notwendigkeit teurer, großer klinischer Studien zum Nachweis der Überlegenheit eines Medikaments gegenüber einem anderen wahrscheinlich vorbei ist ( 3,6). Klar ist jetzt, dass der Blutdruck optimal kontrolliert werden muss, um das kardiovaskuläre Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko in der Bevölkerung zu reduzieren, unabhängig davon, welche Kombination von Medikamenten verwendet wird. Der Vergleich zwischen einzelnen Medikamenten ist im Wesentlichen akademisch und verschleiert die Realität: In allen Studien wird in den meisten Fällen zwischen Kombinationen verglichen, mehr als zwischen einzelnen Medikamenten. In der Losartan Intervention for Endpoint Reduction Study (LIFE-Studie) (6) wurde beispielsweise die Kombination von Losartan mit niedrig dosiertem Hydrochlorothiazid mit der Kombination von Atenolol mit demselben Diuretikum verglichen.

Der Unterschied zwischen dem siebten Joint National Committee (USA) on Prevention, Diagnosis and Management of Hypertension (JNC VII) und den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Society of Hypertension (ESH) von 2003, die oft als wesentlich dargestellt werden, liegt in der Priorität, die die Amerikaner immer noch der diuretischen Therapie einräumen, in Übereinstimmung mit den am meisten erwarteten Ergebnissen des ALLHAT (3).

Der ALLHAT war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische klinische institutionelle Studie, die vollständig vom National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (3) gesponsert wurde und darauf ausgelegt war, festzustellen, ob das Auftreten tödlicher oder nicht tödlicher koronarer Herzkrankheiten niedriger ist Bluthochdruckpatienten mit hohem Risiko, die mit Amlodipin, Lisinopril, Doxazosin oder Chlorthalidon behandelt werden. Das Protokoll wurde auch von einem unabhängigen Prüfungsausschuss außerhalb des NHLBI genehmigt (7). Der ALLHAT rekrutierte 9.000–15.000 Teilnehmer/Interventionsarm (insgesamt: 33.357), und das Follow-up war ziemlich lang (4–8 Jahre). Der Doxazosin-Arm wurde wegen höherer Sterblichkeit vorzeitig geschlossen (8). Trotz einer Reihe wichtiger Einschränkungen dieser Studie (4,9) bleibt die Gesamtauswirkung ihrer Ergebnisse sehr hoch.

Die Ausgangsmerkmale der ALLHAT-Teilnehmer waren in den 3 Armen, die die Studie abschlossen, im Wesentlichen ähnlich. Chlortalidon war signifikant wirksamer als Amlodipin und Lisinopril beim Erreichen einer optimalen Blutdruckkontrolle in Jahr 1 und Jahr 2 und wirksamer als Lisinopril bei der Blutdruckkontrolle in Jahr 3, 4 und 5 (alle p < 0,001). In Übereinstimmung mit der besseren Kontrolle des Blutdrucks bot Chlortalidon tendenziell einen um 10 % höheren Schutz gegen kombinierte tödliche und nicht tödliche koronare Herzkrankheiten als Lisinopril, während der Schutz für Amlodipin ähnlich war, obwohl dieser Schutz weniger offensichtlich war als die Überlegenheit bei der Kontrolle des Blutdrucks. Tatsächlich erreichte der Unterschied im Risikoprofil gegenüber dem Lisinopril-Arm nur bei älteren und afroamerikanischen Teilnehmern eine statistische Signifikanz.

Ein weiterer relevanter Befund aus ALLHAT betrifft die Inzidenz von dekompensierter Herzinsuffizienz, die unter Chlortalidon wesentlich geringer war als unter Amlodipin oder Lisinopril.

Es gibt viele wiederkehrende Kritik an allen Studien, die die Überlegenheit von Diuretika gegenüber anderen Medikamenten bei der Kontrolle des Blutdrucks zeigen. Zuallererst gibt die Verschlechterung des Glukosestoffwechsels aufgrund von Thiazideffekten Anlass zur Sorge (4,14-18). Auch die ALLHAT-Autoren berichten von einer höheren Diabetes-Inzidenz in der Diuretika-Gruppe, was jedoch keinen Einfluss auf die Outcome-Ergebnisse hatte (3). Diese Besorgnis wird jedoch auch durch neuere Beweise für die gefährliche Wirkung eines Auftretens von Diabetes bei Patienten mit arterieller Hypertonie gestützt (15).

Ein Faktor, der den Glukosestoffwechsel während der Therapie mit Diuretika verschlimmern könnte, ist die unterschätzte Wirkung von Hypokaliämie, die die Glukose-stimulierte Insulinfreisetzung stört, ein Zustand, der durch die Assoziation mit einer beta-adrenergen Blockade verschlimmert werden könnte (19,20). Neben anderen vorteilhaften Wirkungen, einschließlich der Verbesserung der Blutdruckkontrolle, verhindert die Korrektur der Hypokaliämie die Thiazid-induzierte Hyperglykämie oder reduziert sie signifikant (21-24). Es ist möglich, dass niedrig dosierte kaliumsparende Diuretika durch Verhinderung von Hypokaliämie auch metabolische Wirkungen von Thiazid verhindern und gleichzeitig die antihypertensiven Wirkungen von Thiazid verstärken (25), aber diese Hypothese wurde nie in Ad-hoc-Studien getestet.

Die zweite Sorge bei der Verwendung von Diuretika ist das Risiko einer geringen therapeutischen Compliance bei Bluthochdruckpatienten aufgrund der diuretischen Wirkung und anderer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypokaliämie (26,27). Diese wenigen Berichte stehen jedoch im Gegensatz zu den Beweisen, dass die Lebensqualität durch eine Langzeittherapie mit Diuretika verbessert wird (28-30). Die Bemühungen sollten daher wahrscheinlich auf die Beibehaltung der Erstbehandlung mit Diuretika gerichtet sein, ein Ziel, das durch die Verbesserung der Nachsorgeverfahren erreicht werden könnte, beispielsweise, wie wir kürzlich vorgeschlagen haben, durch die Implementierung internetbasierter digitaler Netzwerke, die Verbindung herstellen Bluthochdruckspezialisten mit Hausärzten (31). Das Netzwerk Campania Salute (CS) ist ein System, das 1995 von uns gegründet wurde (31). Es handelt sich um ein italienisches regionales Netzwerksystem, das darauf abzielt, die Behandlung von essentieller Hypertonie durch die Integration der Tätigkeit von Allgemeinmedizinern (GPs) mit Hypertoniespezialisten zu verbessern. Dieses Netzwerk umfasst etwa 12.000 Bluthochdruckpatienten, gefolgt von 23 ambulanten Bluthochdruckkliniken, die in verschiedenen Gemeinschaftskrankenhäusern in der Region Kampanien verteilt sind, und 60 Hausärzten, die homogen im regionalen Gebiet verteilt sind, bezogen auf die Hypertonieklinik des Universitätskrankenhauses Federico II in Neapel (Koordinierungszentrum). Allgemeinmediziner wurden nach dem Zufallsprinzip aus einem Pool von Ärzten ausgewählt, die ihre Patienten an die Klinik für Hypertonie der Universität Federico II überwiesen. Durch das CS-System können die bei jedem Besuch erfassten klinischen Daten zwischen dem koordinierenden Zentrum und den peripheren Einheiten ausgetauscht werden. Bluthochdruckpatienten mit niedrigem Risiko setzen ihre Nachsorge in den peripheren Einheiten fort, während Bluthochdruckpatienten mit hohem Risiko von der Koordinierungsstelle genauer nachbeobachtet werden Zentrum, das auch Zielorganschäden und damit verbundene Krankheiten bewertet. Die Patienteninformationen werden über den Online-Zugriff auf die Remote-Datenbank geteilt, die durch Smartcards integriert ist. Die Smartcard gehört dem Patienten und enthält seine persönliche Identifikationsnummer (PIN). Diese PIN ermöglicht den Zugriff auf die in der Datenbank gespeicherte Akte des Patienten. Jeder Arzt hat auch eine eigene PIN für den Zugriff auf die Datenbank, beschränkt auf seine eigenen Patientenakten. Klinische Daten werden bei jedem Besuch von Hausärzten und Ärzten beider peripherer Zentren und des Koordinatorzentrums aktualisiert. Der Zugriff auf die Remote-Datenbank ermöglicht es Benutzern, alle klinischen und Labordaten zu lesen sowie Elektrokardiographie (EKG) und kardiale und vaskuläre Ultraschallbilder zu verfolgen. Darüber hinaus fungiert die Smartcard auch als tragbare Datenbank, in der Identifikations- und klinische Daten gemeldet werden. Dank einer zentralen Datenbank können die Daten einzelner Patienten von den Projektteilnehmern direkt online gespeichert, aktualisiert und abgerufen werden. Der eingeschränkte Zugriff auf individuelle Daten erfordert den vorab zugewiesenen Identifikationscode sowohl des Patienten als auch der relevanten Remote-Einheiten. Die zentrale Datenbank verwendet die Wincare-Software (TSD Projects, Mailand, Italien), die separate Blätter für die Anamnese, körperliche Untersuchung, biochemische Elektrokardiographie, kardiovaskulären Ultraschall, andere bildgebende Tests und ambulante Blutdrucküberwachung enthält. Die letzte Aktualisierung einer individuellen Patientenakte kann auch heruntergeladen und auf der persönlichen Smartcard des Patienten gespeichert werden. Wir haben das CS-Projekt mit dem Ziel gestartet, eine stärkere Interaktion zwischen Hausärzten und Bluthochdruckkliniken zu erreichen, indem wir eine direkte Verbindung und zugängliche Patientenakten bereitstellen. Die Blutdruckkontrolle wurde mit unserem Überweisungssystem verbessert, da bessere Gesamtergebnisse erzielt wurden, wenn der Patient innerhalb des Netzwerks beobachtet wurde. Tatsächlich hatten am Ende des Beobachtungszeitraums 51 % der Patienten in der CS-Gruppe einen Blutdruck unter 140/90 mmHg, ein Prozentsatz, der mit dem der Patienten in klinischen Studien vergleichbar ist.

Diese Nachsorgestrategie ermöglichte auch ein aktives Pharmakovigilanz-Verfahren, wobei Nebenwirkungen umgehend an die Hausärzte gemeldet wurden, was das Auftreten von Unterschieden in der Compliance zwischen den verschiedenen antihypertensiven Behandlungen verhinderte. Darüber hinaus ermöglichte diese Art der Nachsorge anhand pharmakogenetischer Studien zu zeigen, dass das Auftreten von Nebenwirkungen anhand des individuellen Genotyps vorhergesagt werden kann (32). Tatsächlich haben wir kürzlich berichtet, dass bei Patienten, die die β2AR-Gen-Glu27-Variante oder die β3AR-Gen-Arg64-Variante tragen, ein größeres Auftreten von Hypertriglyceridämie allein oder in Kombination mit erhöhten Cholesterinspiegeln auftrat. Darüber hinaus ist die β2AR-Glu27-Variante in kumulativer Weise signifikant mit Hypertriglyceridämie assoziiert. Das Risiko, diese Nebenwirkung nach einer β-Blockade zu entwickeln, war bei Patienten, die für die β2AR-Glu27-Variante homozygot waren, viermal höher als für das β2AR27Gln-Allel. Dieses Ergebnis ermöglichte nicht nur die Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko, metabolische Komplikationen bei der Behandlung mit chronischer β-Blockade zu entwickeln, sondern trug auch dazu bei, die pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären, die diese Nebenwirkungen vermitteln, und erhöhte die Möglichkeit, sie zu verhindern.

Ziele der Studie

Diese Studie wurde entwickelt, um zu beurteilen, ob eine Nachsorgestrategie, die auf einer strikten Zusammenarbeit zwischen Hausärzten und Hypertonikern basiert, die Verwendung von Diuretika als antihypertensive Erstlinienbehandlung mit einer Beharrlichkeit auf der zugewiesenen Therapie ermöglicht, die derjenigen entspricht, die mit jeder anderen Erstlinienbehandlung erreicht wird antihypertensive Therapie. Als sekundärer Endpunkt wird auch die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit zur Kontrolle des kardiovaskulären Risikos durchgeführt. Tatsächlich vergleicht diese Studie im Gegensatz zu Studien, die Wirkungen einzelner Arzneimittel vergleichen, zwei Strategien der antihypertensiven Behandlung, die entweder auf realen Verschreibungen oder auf einem Regime basieren, in dem Thiaziddiuretika eine erzwungene antihypertensive Erstlinientherapie darstellen. Wenn unsere Hypothese bewiesen wird, könnten Diuretika als effiziente und wirtschaftliche antihypertensive Erstlinienbehandlung vorgeschlagen werden, auf der bei allen Patienten eine optimale antihypertensive Therapie aufgebaut werden kann, indem andere Klasse-Medikamente hinzugefügt werden, vorausgesetzt, dass das Nachsorgeverfahren auf der vorgeschlagenen Organisation basiert . Dieser Ansatz wird für das nationale Gesundheitssystem von großem Nutzen sein, um Kosten zu senken, da ein großer Teil der wirtschaftlichen Belastung mit der Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zusammenhängt, die teurer sind als Thiazide, als Mittel der ersten Wahl, insbesondere bisher nur 40 % der Bluthochdruckpatienten erhalten in ihrer Therapie Diuretika.

Schließlich konzentriert sich die pharmakogenetische Studie auf die Charakterisierung von Polymorphismen von Kandidatengenen, die mit der Entwicklung von metabolischen Nebenwirkungen von Diuretika in Verbindung stehen, um zum Verständnis der Mechanismen beizutragen, die diesen unerwünschten Ereignissen zugrunde liegen. Diese Art von Informationen trägt dazu bei, das Auftreten von unerwünschten Ereignissen durch die Anwendung einer geeigneten Kombinationsbehandlung zu verhindern, was zu einer weiteren Senkung der Kosten der antihypertensiven Behandlung führt, da die Anzahl der Patienten, die die Therapie wegen des Auftretens von unerwünschten Ereignissen abbrechen, reduziert wird .

Studiendesign

Dies ist eine multizentrische, offene, randomisierte Studie zum Vergleich der Wirkungen einer antihypertensiven Strategie unter Verwendung eines Thiaziddiuretikums als Erstlinientherapie mit der Verwendung anderer antihypertensiver Behandlungen als Initialtherapie. Alle Analysen werden von behandlungsblindem Personal durchgeführt. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der Società Italiana Medicina Generale (SIMG), Sezione Campania, und der Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA), Sezione Campania, durchgeführt.

Studienpopulation. Die Rekrutierungsphase dauert 8 Monate. Während dieses Zeitraums werden 2600 Patienten in den Praxen von 260 Hausärzten mit dokumentierter vorheriger Erfahrung in kontrollierten Studien, die gemäß den Empfehlungen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt werden, und Zugang zum Internet aufgenommen. Ausgewählte Hausärzte werden in der Nutzung der webbasierten Datenbank geschult, in der sie die erforderlichen Informationen der an der Studie teilnehmenden Patienten speichern. Diese Ausbildungszeit dauert eine Woche und wird von der Koordinatorenstelle betreut. Beispielhafte Ausdrucke des webbasierten CRF stehen zur Auswertung auf der Website www.campaniasalute.it zur Verfügung.

Hausärzte sind verpflichtet: 1) eine vollständige Krankengeschichte, einschließlich Rauch- und Trinkgewohnheiten, auf der Grundlage einer vordefinierten Krankenakte aufzuzeichnen; 2) um demografische und anthropometrische Maße zu sammeln (Größe, Gewicht, Taillenumfang am Beckenkamm); 3) um eine vollständige körperliche Untersuchung durchzuführen. Zu Studienbeginn und danach bei jedem Besuch wird der Blutdruck im Büro im Sitzen dreifach mit einem manuellen Blutdruckmessgerät gemäß internationalen Richtlinien gemessen. Die Messungen werden auf das nächste 2-mmHg-Intervall gerundet.

Einschlusskriterien: Bluthochdruckpatienten sind 18 bis 75 Jahre alt. Geeignete Patienten müssen eine essentielle Hypertonie im Stadium Ic oder II haben und zuvor unbehandelt oder schlecht eingestellt sein. Sie werden von den an der Studie teilnehmenden Hausärzten ausgewählt. Ähnlich wie unbehandelte Patienten beginnen Patienten mit schlechter Blutdruckkontrolle unter einer Therapie mit mehreren Medikamenten die Behandlung mit einem einzigen Medikament, das auf die höchste Dosis titriert wird, bevor weitere Medikamente hinzugefügt werden, basierend auf der Einschätzung des Hausarztes.

Bluthochdruck wird gemäß den ESH/ESC-Richtlinien von 2003 (1) definiert. Blut- und Urintests werden gemäß den Richtlinien für die Behandlung von Bluthochdruck für Allgemeinmediziner (GP) der Regione Campania durchgeführt (siehe Bollettino Ufficiale Regione Campania, Nummer 11, 18.02.2002, allegato A). Dieses Screening umfasst Blutbild (CBC), Serumkreatinin, Natrium, Kalium, Harnsäure, Gesamtcholesterin, Triglyceride, HDL-Cholesterin, Glukose, Urinanalyse und EKG. LDL wird ausgehend von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden und HDL-Cholesterin berechnet.

Ausschlusskriterien. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine anerkannten Verhütungsmethoden anwenden, oder schwangere oder stillende Frauen werden von dem Protokoll ausgeschlossen, da die Anwendung vieler blutdrucksenkender Arzneimittel während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert ist. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie in den letzten 6 Monaten dokumentierte koronare oder zerebrovaskuläre Ereignisse, NYHA-Klasse höher als 1, dekompensierte Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, sekundäre Hypertonie, Krebserkrankung, Nierenerkrankung (Serumkreatinin > 2 mg/dl), Leberzirrhose aufweisen oder schwere Dysfunktion oder andere gesundheitliche Probleme, die die geplante 2-Jahres-Follow-up-Untersuchung beeinträchtigen könnten. Die Daten werden in einer elektronischen Datenbank gespeichert, die sich im Koordinierungszentrum befindet, auf die Allgemeinmediziner Zugriff haben können, um Daten täglich hochzuladen, indem sie ein persönliches, verschlüsseltes Login und ein Passwort verwenden. Geeignete Patienten werden um eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung gebeten und anschließend an das identifizierte Hypertonie-Spezialzentrum in ihrer Nähe überwiesen, um die Schädigung der Endorgane durch Echokardiographie, Karotis-Ultraschall und Urinteststreifen zu beurteilen. Diese Daten werden in der zentralen Datenbank gespeichert. Nach lokaler echokardiographischer Untersuchung werden Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 % von der Studie ausgeschlossen.

Geeignete Patienten werden um eine Blutentnahme für die genomische DNA-Analyse gebeten und dann vom koordinierenden Zentrum randomisiert entweder Diuretika oder einer anderen Behandlung zugeteilt. Letzteres wird von den Hausärzten entschieden. Die Randomisierung wird in permutierten Blöcken von 10 Patienten für jeden Hausarzt organisiert, von denen die Hälfte Diuretika zugewiesen wird. Der Randomisierungscode wird dem zuweisenden Hausarzt per E-Mail mitgeteilt.

Blutproben für die genetische Analyse und unterzeichnete Einverständniserklärungen werden zur Aufbewahrung an das Koordinierungszentrum gesendet. Blutproben werden von der Abteilung für Pharmakologie der Universität FEDERICO II in Neapel kodiert und anonym für die genetische Analyse verarbeitet. Die aus dieser Analyse resultierenden Daten werden auf der CNI-Seite des Patienten gespeichert.

Intervention: Medikamente werden oral verabreicht. Hausärzte sollten Chlortalidon (12,5-25 mg täglich) im Arm mit zwanghaftem Thiazid-Diuretikum als Erstlinienbehandlung verwenden. Im alternativen Arm können Allgemeinmediziner jedes geeignete Einzelarzneimittel (außer Thiaziddiuretika) oder Kombinationstherapie als Erstlinientherapie in der verträglichen Dosis wählen.

Nach der Randomisierung werden die Patienten monatlich in der Hausarztpraxis zur Therapieanpassung untersucht, um eine Normalisierung des Blutdrucks zu erreichen (d. h. systolischer Blutdruck > 140 mmHg und diastolischer Blutdruck > 90 mmHg). Wenn im Thiazid-Arm auch mit der Maximaldosis keine Normalisierung des Blutdrucks erreicht wird, können andere Klassen von Antihypertensiva hinzugefügt werden. Sobald die Blutdrucknormalisierung erreicht ist, wird der Hausarzt den Blutdruck einmal alle 2 Monate bei der Erneuerung der Medikamentenverschreibung kontrollieren. Blutdruckwerte werden in der zentralen Datenbank gespeichert. Bei jedem Besuch wird der Hausarzt die medikamentöse Therapie, einschließlich begleitender Medikamente, aufzeichnen, die Einhaltung des zugewiesenen blutdrucksenkenden Regimes bewerten und unerwünschte Ereignisse überwachen und aufzeichnen, indem er alle Daten im CRF meldet. Zwei Jahre nach der Randomisierung werden die Patienten auf Blut- und Urintests untersucht und an das Hypertonie-Spezialzentrum für Echokardiographie, Karotis-Ultraschall und Urinteststreifen überwiesen. Diese Daten werden in der zentralen Datenbank gespeichert.

Informationsbeschaffung: Bei jedem Besuch wird der Hausarzt die medikamentöse Therapie, einschließlich begleitender Medikamente, aufzeichnen, die Compliance mit den zugewiesenen blutdrucksenkenden Medikamenten anhand der Pillenzahl bewerten und unerwünschte Ereignisse überwachen und aufzeichnen, indem er alle Daten im CRF meldet.

Präklinische kardiovaskuläre Erkrankungen werden durch Echokardiographie und Karotis-Ultraschall beurteilt. Alle Ultraschalluntersuchungen werden an das Lesezentrum des Universitätskrankenhauses Federico II gesendet und gemäß den im Anhang beschriebenen Verfahren bearbeitet.

Überwachung der Studie: Alle Daten werden auf einem speziell entwickelten elektronischen klinischen Forschungsformular (CRF) gemeldet (siehe Website: www.campaniasalute.com). und werden zur Datenspeicherung und -analyse an das Koordinierungszentrum übertragen. Der Lenkungsausschuss wird einen Datenkoordinierungsausschuss ernennen, um alle CRFs kontinuierlich zu bewerten, um Qualität und Objektivität der von geschulten Fachleuten durchgeführten Analyse sicherzustellen. Um die Patientensicherheit zu überwachen, werden Hausärzte gebeten, regelmäßig aktiv auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen, indem sie Patienten zum Zeitpunkt der Erneuerung der Arzneimittelverschreibung nach dem Auftreten von Symptomen oder Anzeichen fragen, die mit einer Verschlechterung ihres Zustands oder unerwünschten Ereignissen zusammenhängen können Therapie. In ausgewählten Fällen können Hausärzte die Patienten für eventuelle instrumentelle und/oder Blut- und Urinanalysen an das Hypertonie-Spezialzentrum überweisen. Unerwünschte Ereignisse werden im digitalen CRF gemeldet.

Schätzung des Stichprobenumfangs: Das Hauptergebnis, das getestet werden soll, ist, ob die Persistenz einer Therapie mit einem blutdrucksenkenden Regime auf Basis von Diuretika als erster Wahl derjenigen entspricht, die bei einem freien Regime mit einem beliebigen anderen blutdrucksenkenden Medikament als erste Wahl erzielt wird (Äquivalenzstudie).

Als sekundäre Ergebnisse werden die Reduktion der Masse des linken Ventrikels (LV) und der Karotis-Intima-Media-Dicke als Marker einer präklinischen kardiovaskulären Erkrankung bewertet, unter der Hypothese, dass sich die Verbesserung der Endorganschädigung unter diuretikabasierter Behandlung nicht von der Behandlung unterscheidet basierend auf anderen Antihypertensiva (Äquivalenz). Unter der gleichen Äquivalenzhypothese wird auch die Verringerung des ESH/ESC-Risiko-Scores bewertet. Die Stichprobengröße wurde in erster Linie für das primäre Ergebnis geschätzt, danach aber auch für die sekundären Ergebnisse auf Power getestet. Einzelheiten siehe Anhang

Organisatorische Besonderheiten: Die Studie wird von einem Lenkungsausschuss unter Vorsitz des Principal Investigators (Prof. Bruno Trimarco). Die Studie wird in Zusammenarbeit von 260 Allgemeinmedizinern (mit vorheriger Erfahrung in wissenschaftlichen Initiativen) und Fachzentren (Gemeindekrankenhäuser und Universitätskliniken, in denen routinemäßig eine spezialisierte Untersuchung von durch Bluthochdruck verursachten Organschäden durchgeführt wird) durchgeführt. Das Department of Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Division of Coronary Intensive Care Unit and High Blood Pressure Center fungiert als Koordinierungszentrum, das von Professor Trimarco, PI, geleitet wird. Die zentrale Datenbank wird in diesem Zentrum gespeichert, und die anderen Fachzentren und Hausärzte haben per verschlüsseltem Login und Passwort Fernzugriff darauf. Der webbasierte Zugriff auf die Datenbank wurde bereits im Koordinierungszentrum innerhalb des Campania Salute-Projekts, einem regionalen Netzwerk von Gemeinschaftskrankenhäusern und Hausärzten, implementiert.

Echokardiogramme und Karotis-Ultraschall werden im Universitätskrankenhaus Federico II oder in peripheren Zentren nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt, das in einem elektronischen Format (CD-ROM) verteilt wird. Alle Studien werden direkt über das Internet an das Lesezentrum übermittelt.

Durchführbarkeit: Der Studienleiter, Bruno Trimarco, verfügt über eine lange und umfangreiche Erfahrung in der Durchführung von Studien zur Behandlung von Bluthochdruck und Bluthochdruck (siehe Lebenslauf). Als Direktor der koordinierenden Einrichtung wird er persönlich die volle Unterstützung der Einrichtungen der Einrichtung sowie professionelle Hilfe bei der Überwachung und Statistik sicherstellen.

Das Ultrasound Reading Center verfügt über umfangreiche Erfahrung in der zentralisierten Auswertung von Studien zur LV-Hypertrophie und -Funktion sowie in Studien zur arteriellen Struktur und war an einer Reihe internationaler multizentrischer Studien beteiligt (35,40). Das Lesezentrum verfügt über 4 Arbeitsstationen für die echokardiographische Ablesung und 2 für Karotis-Ultraschall, mit einem hohen Maß an Sicherheit für die Wahrung von Daten und Privatsphäre. Alle Echokardiogramme werden mit einer Empfangsnummer klassifiziert, die der Rekrutierungsnummer des Teilnehmers hinzugefügt wird (jeder Teilnehmer erhält zusätzlich zur Ausweisnummer 2 Identifikationsnummern).

Dauer: Das Studium dauert 3 Jahre. Die ersten acht Monate werden für die Rekrutierung und Randomisierung aufgewendet. Die Nachsorge dauert 2 Jahre. Die Auswertung der Daten erfolgt ad interim, sobald der letzte rekrutierte Patient die Zwischenauswertung nach einem Jahr Nachbeobachtung abgeschlossen hat. Die endgültige Hauptanalyse wird unmittelbar nach Abschluss der Nachsorge des letzten rekrutierten Patienten durchgeführt. Anschließend wird eine Reihe von Analysen zu sekundären Endpunkten und allen ergänzenden Studien durchgeführt, die möglicherweise vom Lenkungsausschuss oder den teilnehmenden Hypertonie-Spezialzentren vorgeschlagen werden.

Ethische Aspekte. Wir haben versucht, mögliche therapiebedingte Nebenwirkungen auf diejenigen zu minimieren, die normalerweise in der praktischen Klinik beobachtet werden. Tatsächlich sind alle Behandlungen und Dosierungen diejenigen, die normalerweise von Allgemeinmedizinern für die tägliche Praxis angenommen werden. Daher erwarten wir kein zusätzliches Risiko für Patienten, die in die Studie aufgenommen werden. Die Komplikationen, die mit der Thiazidbehandlung verbunden sind, werden durch die Verwendung von Maximaldosen verhindert, die im niedrigen Bereich der therapeutischen Wirkung liegen und dem derzeit in der täglichen Praxis verwendeten Regime nahe kommen. Bei der Eingabe in die Privatsphäre der Patienten werden die Daten nominell vom Arzt über eine mit Login/Passwort geschützte webbasierte 32-Bit-verschlüsselte Verbindung in die Datenbank eingegeben und stehen nur für diese Forschungszwecke nach informierter Zustimmung der Patienten zur Verfügung .