Farmacosurveillance en farmacogenetica van eerstelijnsdiuretica bij hypertensie: de StayOnDiur-studie (stayondiur)

Achtergrond en redenering

Er zijn veel opmerkingen gemaakt over overeenkomsten en verschillen tussen Amerikaanse en Europese richtlijnen uit 2003 voor de behandeling van arteriële hypertensie (1,2), vooral na de publicatie van de studie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (3 -5). Beide richtlijnen zijn het erover eens dat de meerderheid van hypertensieve patiënten meer dan één medicatie nodig heeft om een ​​optimale bloeddrukcontrole te bereiken en, in overeenstemming met de meest recente bevindingen, is de noodzaak van dure, grote klinische onderzoeken om de superioriteit van de ene medicatie ten opzichte van de andere aan te tonen waarschijnlijk voorbij ( 3,6). Wat nu duidelijk is, is dat de bloeddruk optimaal onder controle moet worden gehouden om het risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit in de bevolking te verminderen, ongeacht welke combinatie van medicijnen wordt gebruikt. Vergelijking tussen afzonderlijke medicijnen is in wezen academisch en verbergt de realiteit: in alle onderzoeken gaat het in de meeste gevallen om vergelijkingen tussen combinaties, meer dan om afzonderlijke medicijnen. In de Losartan Intervention for Endpoint Reduction Study (LIFE-studie) (6) is bijvoorbeeld een vergelijking gemaakt tussen de combinatie van losartan en een lage dosis hydrochloorthiazide versus de combinatie van atenolol met hetzelfde diureticum.

Het verschil tussen de richtlijnen van de zevende Joint National Committee (VS) voor Preventie, Diagnose en Beheer van Hypertensie (JNC VII) en de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) en European Society of Hypertension (ESH) uit 2003, die vaak als substantieel worden gepresenteerd, zit hem in de prioriteit die Amerikanen nog steeds geven aan de diuretische therapie, in overeenstemming met de langverwachte resultaten van de ALLHAT (3).

De ALLHAT was een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische klinische studie in meerdere centra, volledig gesponsord door het National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) (3), en ontworpen om te bepalen of het optreden van fatale of niet-fatale coronaire hartziekten lager is voor hypertensieve patiënten met een hoog risico die worden behandeld met amlodipine, lisinopril, doxazosine of chloortalidon. Het protocol is ook goedgekeurd door een onafhankelijke Toetsingscommissie buiten de NHLBI (7). De ALLHAT rekruteerde 9.000-15.000 deelnemers/interventiearm (totaal: 33.357) en de follow-up was behoorlijk lang (4-8 jaar). De doxazosine-arm werd voortijdig gesloten vanwege hogere mortaliteit (8). Ondanks een aantal belangrijke beperkingen van deze studie (4,9), blijft de algehele impact van de bevindingen zeer hoog.

De baseline-kenmerken van de ALLHAT-deelnemers waren in wezen vergelijkbaar in de 3 armen die het onderzoek voltooiden. Chloortalidon was significant effectiever dan zowel amlodipine als lisinopril bij het bereiken van een optimale controle van de bloeddruk in jaar 1 en jaar 2 en effectiever dan lisinopril bij het onder controle houden van de bloeddruk in jaar 3, 4 en 5 (allemaal p<0,001). In overeenstemming met de betere controle van de bloeddruk, bood chloortalidon de neiging om 10% meer bescherming te bieden tegen gecombineerde fatale en niet-fatale coronaire hartziekten dan lisinopril, terwijl de bescherming vergelijkbaar was met amlodipine, hoewel deze bescherming minder duidelijk was dan de superioriteit bij het beheersen van de bloeddruk. In feite bereikte het verschil in risicoprofiel versus de lisinopril-arm alleen statistische significantie voor oudere en Afro-Amerikaanse deelnemers.

Een andere relevante bevinding van de ALLHAT betreft de incidentie van congestief hartfalen die aanzienlijk minder was met chloortalidon dan met amlodipine of lisinopril.

Er zijn veel terugkerende kritieken op alle onderzoeken die aantonen dat diuretica superieur zijn aan andere medicijnen bij het beheersen van de bloeddruk. Allereerst is een verslechtering van het glucosemetabolisme, als gevolg van thiazide-effecten, een punt van zorg (4,14-18). Ook rapporteren de ALLHAT-auteurs een hogere incidentie van diabetes in de diuretische groep, wat echter geen invloed had op de uitkomstresultaten (3). Deze bezorgdheid wordt echter ook bevestigd door recent bewijs van het gevaarlijke effect van incidentele diabetes bij patiënten met arteriële hypertensie (15).

Een factor die het glucosemetabolisme tijdens therapie met diuretica zou kunnen verergeren, is het onderschatte effect van hypokaliëmie, die de door glucose gestimuleerde insulineafgifte verstoort, een aandoening die kan worden verergerd door associatie met bèta-adrenerge blokkade (19,20). Naast andere gunstige effecten, waaronder verbetering van de bloeddrukcontrole, voorkomt of vermindert de correctie van hypokaliëmie door thiazide geïnduceerde hyperglykemie (21-24). Het is mogelijk dat laaggedoseerde kaliumsparende diuretica door het voorkomen van hypokaliëmie ook de metabole effecten van thiazide kunnen voorkomen en tegelijkertijd de antihypertensieve effecten van thiazide versterken (25), maar deze hypothese is nooit getest in ad-hoconderzoeken.

De tweede zorg over het gebruik van diuretica is het risico van lage therapietrouw van hypertensieve patiënten, vanwege het diuretisch effect en andere hypokaliëmie-gerelateerde bijwerkingen (26,27). Deze paar rapporten staan ​​echter in contrast met het bewijs dat de kwaliteit van leven wordt verbeterd door langdurige therapie met diuretica (28-30). De inspanning zou daarom waarschijnlijk gericht moeten zijn op voortzetting van de initiële behandeling met diuretica, een doel dat kan worden bereikt door bijvoorbeeld de follow-upprocedures te verbeteren, zoals we onlangs hebben voorgesteld, door op internet gebaseerde digitale netwerken te implementeren, hypertensiespecialisten met huisartsen (31). Het netwerk Campania Salute (CS) is een systeem dat in 1995 door ons is opgezet (31). Het is een Italiaans regionaal netwerksysteem dat tot doel heeft het beheer van essentiële hypertensie te verbeteren door de activiteit van huisartsen (huisartsen) te integreren met hypertensiespecialisten. Dit netwerk omvat ongeveer 12.000 hypertensieve patiënten, gevolgd door 23 poliklinische hypertensieklinieken die zijn toegewezen aan verschillende openbare ziekenhuizen in de regio Campanië en 60 huisartsen, homogeen verdeeld over het regionale gebied, verwijzend naar de hypertensiekliniek van het Federico II Universitair Ziekenhuis in Napels (coördinatiecentrum). Huisartsen werden willekeurig geselecteerd uit een pool van artsen die hun patiënten doorverwezen naar de hypertensiekliniek van Federico II University. Via het CS-systeem kunnen klinische gegevens die bij elk bezoek worden gedetecteerd, worden gedeeld tussen het coördinerende centrum en de perifere afdelingen. Hypertensieve patiënten met een laag risico zetten hun follow-up voort in de perifere afdelingen, terwijl hypertensieve patiënten met een hoog risico nauwkeuriger worden opgevolgd door de coördinerende afdeling. centrum, dat ook schade aan doelorganen en aanverwante ziekten evalueert. De informatie van patiënten wordt gedeeld via online toegang tot de database op afstand, geïntegreerd door smartcards. De smartcard is van de patiënt en bevat zijn/haar persoonlijk identificatienummer (PIN). Met deze pincode hebben gebruikers toegang tot het dossier van de patiënt dat is opgeslagen in de database. Elke arts heeft ook zijn eigen pincode voor toegang tot de databank, beperkt tot zijn/haar eigen patiëntendossiers. Klinische gegevens worden bij elk bezoek geüpgraded door huisartsen en artsen van zowel perifere centra als coördinatiecentrum. Toegang tot de externe database stelt gebruikers in staat om alle klinische en laboratoriumgegevens te lezen, evenals het volgen van elektrocardiografie (ECG) en cardiale en vasculaire echografiebeelden. Daarnaast werkt de smartcard ook als draagbare database waarin identificatie- en klinische gegevens worden gerapporteerd. Dankzij een centrale database kunnen gegevens van individuele patiënten direct online worden opgeslagen, bijgewerkt en opgevraagd door deelnemers aan het project. De beperkte toegang tot individuele gegevens vereist de vooraf toegewezen identificatiecode van zowel de patiënt als de relevante remote units. De centrale database maakt gebruik van Wincare-software (TSD Projects, Milaan, Italië) die afzonderlijke bladen bevat voor medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, biochemische elektrocardiografie, cardiovasculaire echografie, andere beeldvormingstests en ambulante bloeddrukmeting. Ook kan de laatste update van het individuele patiëntendossier worden gedownload en op de persoonlijke smartcard van de patiënt worden opgeslagen. We zijn het CS-project gestart met als doel een sterkere interactie tussen huisartsen en hypertensieklinieken te verkrijgen, door een directe link en toegankelijke patiëntendossiers te bieden. De controle van de bloeddruk werd verbeterd met ons verwijzingssysteem, aangezien betere algemene resultaten werden verkregen als de patiënt binnen het netwerk werd gevolgd. Aan het einde van de observatieperiode had 51% van de patiënten in de CS-groep inderdaad een bloeddruk lager dan 140/90 mmHg, een percentage dat vergelijkbaar is met dat van patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken.

Deze vervolgstrategie maakte ook een actieve geneesmiddelenbewakingsprocedure mogelijk, waarbij bijwerkingen direct aan de huisarts werden gemeld, waardoor verschil in therapietrouw tussen de verschillende antihypertensiva-behandelingen werd voorkomen. Bovendien maakte dit soort follow-up het mogelijk om door middel van farmacogenetische studies aan te tonen dat het optreden van bijwerkingen kan worden voorspeld op basis van het individuele genotype (32). We hebben inderdaad onlangs gemeld dat bij patiënten met de β2AR-gen Glu27-variant of de β3AR-gen Arg64-variant vaker hypertriglyceridemie voorkwam, alleen of in combinatie met verhoogde cholesterolwaarden. Bovendien associeert de β2AR Glu27-variant significant cumulatief met hypertriglyceridemie. Het risico op het ontwikkelen van deze bijwerking na β-blokkade was vier keer hoger bij patiënten die homozygoot waren voor de β2AR Glu27-variant dan bij patiënten met het β2AR27Gln-allel. Dit resultaat maakte niet alleen de identificatie mogelijk van patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van metabole complicaties bij chronische β-blokkadebehandeling, maar droeg ook bij aan het ophelderen van de pathofysiologische mechanismen die deze bijwerkingen mediëren, waardoor de mogelijkheid werd vergroot om ze te voorkomen.

Doelstellingen van het onderzoek

Deze studie is opgezet om te beoordelen of een follow-upstrategie gebaseerd op een strikte samenwerking tussen huisartsen en hypertensiespecialisten het gebruik van diuretica als eerstelijns antihypertensieve behandeling mogelijk maakt met een volharding bij toegewezen therapie die gelijkwaardig is aan die bereikt door gebruik te maken van een andere eerstelijnsbehandeling. antihypertensieve therapie. Beoordeling van veiligheid en werkzaamheid voor het beheersen van het cardiovasculaire risico zal ook worden uitgevoerd als secundair eindpunt. In feite, in tegenstelling tot onderzoeken waarin de effecten van één geneesmiddel werden vergeleken, vergelijkt deze studie twee strategieën van antihypertensieve behandeling, gebaseerd op voorschriften in de praktijk of een regime waarin thiazidediuretica een geforceerde eerstelijns antihypertensieve therapie vertegenwoordigen. Als onze hypothese wordt aangetoond, kunnen diuretica worden voorgesteld als een efficiënte en economische eerstelijns antihypertensieve behandeling, waarop een optimale antihypertensieve therapie wordt opgebouwd door toevoeging van geneesmiddelen van andere klasse, bij alle patiënten, op voorwaarde dat de vervolgprocedure gebaseerd is op de voorgestelde organisatie. . Deze aanpak zal van groot nut zijn voor het nationale gezondheidszorgsysteem om de kosten te verlagen, aangezien een groot deel van de economische last verband houdt met het gebruik van antihypertensiva die duurder zijn dan thiaziden, als eerstelijnsgeneesmiddelen, met name tot nu toe slechts 40 % van de hypertensieve patiënten krijgt diuretica in hun therapie.

Ten slotte is de farmacogenetische studie gericht op de karakterisering van polymorfismen van kandidaatgenen die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van metabole bijwerkingen van diuretica, om te helpen bij het begrijpen van mechanismen die ten grondslag liggen aan deze bijwerkingen. Dit soort informatie zal helpen om het optreden van bijwerkingen te voorkomen door het gebruik van een adequate combinatiebehandeling, wat resulteert in een verdere verlaging van de kosten van antihypertensieve behandeling door het verminderen van het aantal patiënten dat de therapie stopzet vanwege het optreden van bijwerkingen .

Studie ontwerp

Dit is een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie om de effecten van een antihypertensieve strategie met een thiazidediureticum als eerstelijnsbehandeling te vergelijken met het gebruik als initiële therapie van andere antihypertensieve behandelingen. Alle analyses worden uitgevoerd door personeel dat blind is voor de behandeling. De studie zal worden uitgevoerd in samenwerking met de Società Italiana Medicina Generale (SIMG), Sezione Campania, en de Società Italiana Ipertensione Arteriosa (SIIA), Sezione Campania.

Studie bevolking. De wervingsfase duurt 8 maanden. Gedurende deze periode zullen 2600 patiënten worden ingeschreven in de kantoren van 260 huisartsen met gedocumenteerde eerdere ervaring in gecontroleerde studies, uitgevoerd volgens aanbevelingen van Good Clinical Practice, en beschikbaarheid van toegang tot internet. Geselecteerde huisartsen zullen worden getraind in het gebruik van de webgebaseerde database waarin zij de vereiste informatie van patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen opslaan. Deze stage duurt een week en wordt begeleid door het coördinatorencentrum. Voorbeeldafdrukken van de webgebaseerde CRF zijn beschikbaar voor evaluatie op de website www.campaniasalute.it.

Huisartsen zijn verplicht: 1) een volledige medische geschiedenis, inclusief rook- en drinkgewoonten, vast te leggen op basis van een vooraf gedefinieerd klinisch dossier; 2) het verzamelen van demografische en antropometrische maten (lengte, gewicht, middelomtrek bij de crista iliaca); 3) om een ​​volledig lichamelijk onderzoek uit te voeren. Bij aanvang en bij elk bezoek daarna zal de bloeddruk in het kantoor in drievoud worden gemeten met behulp van een manuele bloeddrukmeter volgens internationale richtlijnen. Metingen worden afgerond naar het dichtstbijzijnde 2 mmHg-interval.

Inclusiecriteria: Hypertensieve patiënten zijn 18 tot 75 jaar oud. In aanmerking komende patiënten moeten stadium Ic of II essentiële hypertensie hebben en eerder onbehandeld of slecht onder controle zijn. Zij worden geselecteerd door huisartsen die deelnemen aan het onderzoek. Net als bij onbehandelde patiënten, zullen degenen met een slechte controle van de bloeddruk onder therapie met meerdere geneesmiddelen de behandeling starten met één enkel geneesmiddel, dat zal worden getitreerd tot de hoogste dosis voordat volgende medicijnen worden toegevoegd, op basis van het oordeel van de huisarts.

Hypertensie zal worden gedefinieerd volgens de ESH/ESC-richtlijnen van 2003 (1). Er zullen bloed- en urinetests worden uitgevoerd volgens de richtlijnen voor hypertensiebeheer voor huisartsen van de Regione Campania (zie Bollettino Ufficiale Regione Campania, nummer 11, 18/02/2002, allegato A). Deze screening omvat celbloedtellingen (CBC's), serumcreatinine, natrium, kalium, urinezuur, totaal cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, glucose, urine-analyse en ECG. LDL wordt berekend uitgaande van het totaal cholesterol, triglyceride en HDL-cholesterol.

Uitsluitingscriteria. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen erkende anticonceptiemethodes gebruiken, of vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, worden uitgesloten van het protocol, aangezien het gebruik van veel antihypertensiva gecontra-indiceerd is tijdens zwangerschap en borstvoeding. Patiënten worden uitgesloten wanneer ze zich presenteren met gedocumenteerde coronaire of cerebrovasculaire voorvallen in de voorgaande 6 maanden, NYHA-klasse hoger dan 1, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, secundaire hypertensie, kankerziekte, nierziekte (serumcreatinine > 2 mg/dl), levercirrose of ernstige disfunctie, of enig ander gezondheidsprobleem dat de verwachte follow-up na 2 jaar kan verstoren. De gegevens worden opgeslagen in een elektronische database in het Coördinatiecentrum, waartoe huisartsen dagelijks toegang kunnen hebben om gegevens te uploaden met behulp van een persoonlijke, gecodeerde login en wachtwoord. In aanmerking komende patiënten zullen om schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd en daarna worden doorverwezen naar het geïdentificeerde Hypertensie Specialistencentrum in hun gebied, voor evaluatie van de eindorgaanschade door middel van echocardiografie, echografie van de halsslagader en urinepeilstok. Deze gegevens worden opgeslagen in de centrale database. Na lokale echocardiografische evaluatie zullen patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie < 45% van het onderzoek worden uitgesloten.

In aanmerking komende patiënten zullen worden gevraagd om bloedafname voor genomische DNA-analyse en vervolgens door het coördinatiecentrum gerandomiseerd naar diuretica of andere behandelingen. Dit laatste wordt bepaald door de huisartsen. Randomisatie zal worden georganiseerd in gepermuteerde blokken van 10 patiënten voor elke huisarts, waarvan de helft zal worden toegewezen aan diuretica. De randomisatiecode wordt per e-mail aan de verwijzende huisarts meegedeeld.

Bloedmonsters voor genetische analyse en ondertekende geïnformeerde toestemmingen worden naar het coördinatiecentrum gestuurd voor opslag. Bloedmonsters worden gecodeerd en anoniem verwerkt voor genetische analyse door de afdeling Farmacologie van de FEDERICO II Universiteit van Napels. De gegevens die het resultaat zijn van deze analyse worden opgeslagen op de CRF-pagina van de patiënt.

Interventie: Geneesmiddelen worden oraal toegediend. Huisartsen dienen chloortalidon (12,5-25 mg per dag) in de arm te gebruiken met dwangmatig thiazidediureticum als eerste lijn. In de alternatieve arm kunnen huisartsen elk geschikt enkelvoudig geneesmiddel (exclusief thiazidediureticum) of combinatietherapie kiezen, als eerstelijnsbehandeling, in de getolereerde dosis.

Na randomisatie zullen patiënten maandelijks op het kantoor van de huisarts worden geëvalueerd voor aanpassing van de therapie om bloeddruknormalisatie te bereiken (d.w.z. systolische bloeddruk >140 mmHg en diastolische bloeddruk >90 mmHg). Als de bloeddruk in de thiazide-arm niet normaliseert, zelfs niet met de maximale dosis, is het mogelijk om andere klassen van antihypertensiva toe te voegen. Zodra de bloeddruk genormaliseerd is, zullen de huisartsen de bloeddruk eens in de 2 maanden controleren, bij de verlenging van het medicijnvoorschrift. Bloeddrukwaarden worden opgeslagen in de centrale database. Bij elk bezoek registreren huisartsen de medicamenteuze behandeling, inclusief gelijktijdige medicatie, evalueren ze de naleving van het toegewezen antihypertensieve regime, en monitoren en registreren bijwerkingen door alle gegevens in het CRF te rapporteren. Twee jaar na randomisatie worden patiënten gecontroleerd op bloed- en urineonderzoek en doorverwezen naar het Hypertensie Specialistencentrum voor echocardiografie, echografie van de halsslagader en urinepeilstok. Deze gegevens worden opgeslagen in de centrale database.

Ophalen van informatie: bij elk bezoek registreren de huisartsen de medicamenteuze behandeling, inclusief gelijktijdige medicatie, evalueren ze de naleving van de toegewezen antihypertensiva door middel van het aantal pillen, en monitoren en registreren bijwerkingen door alle gegevens in het CRF te rapporteren.

Preklinische cardiovasculaire aandoeningen zullen worden beoordeeld door middel van echocardiografie en echografie van de halsslagader. Alle echografie-onderzoeken worden naar het leescentrum van het Federico II Universitair Ziekenhuis gestuurd en verwerkt volgens de procedures beschreven in de bijlage.

Monitoring van de studie: Alle gegevens zullen worden gerapporteerd op een speciaal ontworpen elektronisch klinisch onderzoeksformulier (CRF) (zie website: www.campaniasalute.com), en zal worden overgedragen aan het Coördinatiecentrum voor gegevensopslag en -analyse. De stuurgroep zal een gegevenscoördinatiecommissie aanstellen om alle CRF's continu te evalueren om de kwaliteit en objectiviteit van de door getrainde professionals uitgevoerde analyse te waarborgen. Om de veiligheid van de patiënt te bewaken, zal aan huisartsen worden gevraagd om periodiek actief te controleren op bijwerkingen, door patiënten bij het verlengen van het voorschrijven van medicijnen te vragen naar het optreden van symptomen of tekenen die verband kunnen houden met verergering van hun toestand of bijwerkingen van therapie. In geselecteerde gevallen kan de huisarts patiënten doorverwijzen naar het Hypertensie Specialisten Centrum voor eventueel instrumenteel en/of bloed- en urineonderzoek. Bijwerkingen worden gerapporteerd in het digitale CRF.

Schatting van de steekproefomvang: Het belangrijkste resultaat dat moet worden getest, is of het volhouden van de behandeling met een antihypertensivum op basis van diuretica als eerste keuze gelijkwaardig is aan dat verkregen bij een gratis regime met een ander antihypertensivum als eerste keuze (equivalentieonderzoek).

Als secundaire uitkomsten zullen vermindering van de massa van de linkerventrikel (LV) en de dikte van de intima-media van de halsslagader worden geëvalueerd als markers van preklinische cardiovasculaire aandoeningen, onder de hypothese dat verbetering van eindorgaanschade onder op diuretica gebaseerde behandeling niet zal verschillen van de behandeling gebaseerd op andere antihypertensiva (equivalentie). De verlaging van de ESH/ESC-risicoscore zal ook geëvalueerd worden, onder dezelfde equivalentiehypothese. De steekproefomvang werd primair geschat voor de primaire uitkomst, maar daarna ook op secundaire uitkomsten getest op vermogen. Zie bijlage voor details

Organisatorische kenmerken: Het onderzoek wordt geleid door een stuurgroep onder voorzitterschap van de hoofdonderzoeker (prof. Bruno Trimarco). De studie zal worden uitgevoerd als een gezamenlijke inspanning van 260 huisartsen (met eerdere ervaring in wetenschappelijke initiatieven), gespecialiseerde centra (gemeenschapsziekenhuizen en universitaire ziekenhuizen waar gespecialiseerde evaluatie van aan hypertensie gerelateerde orgaanschade routinematig wordt geëvalueerd). De afdeling Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, afdeling van de afdeling Coronaire Intensive Care en het Hoge Bloeddrukcentrum zal fungeren als een coördinatiecentrum, geleid door professor Trimarco, PI. In dit centrum komt de centrale database te staan ​​en hebben de overige gespecialiseerde centra en huisartsen daar op afstand toegang toe door middel van een versleutelde login en wachtwoord. De webgebaseerde toegang tot de database is al geïmplementeerd in het coördinatiecentrum, binnen het Campania Salute-project, een regionaal netwerk van gemeenschapsziekenhuizen en huisartsen.

Echocardiogrammen en echografie van de halsslagader zullen worden uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis Federico II of in perifere centra, volgens een gestandaardiseerd protocol, dat in elektronisch formaat (cd-rom) zal worden verspreid. Alle onderzoeken worden rechtstreeks via internet naar het leescentrum verzonden.

Haalbaarheid: De hoofdonderzoeker, Bruno Trimarco, heeft een lange en uitgebreide ervaring in het uitvoeren van onderzoeken naar antihypertensieve behandeling en behandeling van hypertensie (zie CV). Als directeur van de coördinerende instelling zal hij persoonlijk zorgen voor volledige ondersteuning van de faciliteiten van de instelling en voor professionele hulp bij monitoring en statistieken.

Het Ultrasound Reading Centre heeft ruime ervaring met het gecentraliseerd lezen van onderzoeken naar LV-hypertrofie en -functie, evenals met onderzoeken naar arteriële structuur, en is betrokken geweest bij een aantal internationale multicenter-onderzoeken (35,40). Het uitleescentrum is voorzien van 4 werkstations voor echocardiografisch lezen en 2 voor echografie van de halsslagader, met een hoog beveiligingsniveau voor het behoud van gegevens en privacy. Alle echocardiogrammen worden geclassificeerd met een ontvangstnummer dat samenvalt met het rekruteringsnummer van de deelnemer (elke deelnemer heeft 2 identificatienummers naast het nummer van het identificatiedocument).

Timing: De studie duurt 3 jaar. De eerste acht maanden worden besteed aan werving en randomisatie. De follow-up duurt 2 jaar. Analyse van de gegevens zal ad interim worden uitgevoerd, zodra de laatste gerekruteerde patiënt de tussentijdse evaluatie voltooit na een follow-up van een jaar. De uiteindelijke hoofdanalyse zal worden uitgevoerd direct na de afsluiting van de follow-up van de laatst gerekruteerde patiënt. Daarna zullen een aantal analyses worden uitgevoerd met betrekking tot secundaire eindpunten en met inbegrip van elk aanvullend onderzoek dat zou kunnen worden voorgesteld door de stuurgroep of de deelnemende hypertensiespecialistische centra.

Ethische aspecten. We hebben geprobeerd mogelijke therapiegerelateerde bijwerkingen te minimaliseren tot de bijwerkingen die gewoonlijk in de praktijkkliniek worden waargenomen. Alle behandelingen en doseringen zijn immers diegene die de huisarts doorgaans hanteert voor de dagelijkse praktijk. Daarom verwachten we geen extra risico voor patiënten die deelnemen aan de studie. De complicaties die gepaard gaan met de behandeling met thiaziden zullen worden voorkomen door het gebruik van maximale doses die in het lage bereik van therapeutisch effect liggen en dicht bij het regime liggen dat momenteel in de dagelijkse praktijk wordt gebruikt. Wat betreft intromissie in de privésfeer van de patiënten, de gegevens zullen nominaal door de arts in de database worden ingevoerd met behulp van een met een login/wachtwoord beveiligde webgebaseerde 32-bits gecodeerde verbinding, en zijn alleen beschikbaar voor deze onderzoeksdoeleinden na geïnformeerde toestemming van de patiënten .