고혈압에서 1차 이뇨제의 약물감시 및 약물유전학: StayOnDiur 연구 (stayondiur)

배경 및 근거

동맥성 고혈압 관리를 위한 2003년 미국 및 유럽 지침(1,2) 사이의 유사점과 차이점에 대해 많은 의견이 제시되었으며, 특히 심장마비를 예방하기 위한 항고혈압 및 지질 저하 치료(ALLHAT) 연구(3 -5). 두 가이드라인 모두 대부분의 고혈압 환자가 최적의 혈압 조절을 달성하기 위해 하나 이상의 약물이 필요하며 가장 최근의 발견과 일치하여 한 약물이 다른 약물보다 우월함을 입증하기 위한 비용이 많이 들고 대규모 임상 시험의 필요성이 아마도 끝났다는 데 동의합니다. 3,6). 현재 분명한 것은 어떤 약물 조합을 사용하든 관계없이 인구의 심혈관 사망 및 이환율의 위험을 줄이기 위해 혈압을 최적으로 제어해야 한다는 것입니다. 단일 약물 간의 비교는 실질적으로 학문적이며 현실을 은폐합니다. 모든 시험에서 대부분의 상황에서 비교는 단일 약물 이상의 조합 간입니다. 예를 들어, 종말점 감소를 위한 Losartan Intervention 연구(LIFE 연구)(6)에서 losartan과 저용량 히드로클로로티아지드의 병용 대 atenolol과 동일한 이뇨제 병용을 비교했습니다.

제7차 고혈압 예방, 진단 및 관리에 관한 미국 합동 국가 위원회(JNC VII)와 유럽 심장학회(ESC) 및 유럽 고혈압학회(ESH) 2003 가이드라인 사이의 차이점은 종종 실질적인 것으로 제시되며, ALLHAT(3)의 가장 기다려온 결과와 일치하는 미국인들이 여전히 이뇨 요법에 우선 순위를 부여합니다.

ALLHAT는 NHLBI(National Heart, Lung, and Blood Institute)(3)가 전적으로 후원하는 무작위, 이중 맹검, 다기관 임상 기관 시험으로, 치명적 또는 비치명적 관상 동맥 심장 질환의 발생이 암로디핀, 리시노프릴, 독사조신 또는 클로르탈리돈으로 치료받은 고위험 고혈압 환자. 이 프로토콜은 NHLBI 외부의 독립적인 검토 위원회에서도 승인되었습니다(7). ALLHAT는 9,000-15,000명의 참가자/개입 암(총: 33,357명)을 모집했으며 후속 조치는 상당히 길었습니다(4-8년). 독사조신 암은 더 높은 사망률 때문에 조기에 폐쇄되었습니다(8). 이 연구의 여러 중요한 한계에도 불구하고(4,9), 그 결과의 전반적인 영향은 여전히 ​​매우 높습니다.

ALLHAT 참가자의 기본 특성은 연구를 완료한 3개 부문에서 실질적으로 유사했습니다. Chlortalidone은 1년과 2년에 최적의 혈압 조절을 달성하는 데 있어 암로디핀과 리시노프릴보다 훨씬 더 효과적이었고 3, 4, 5년에 혈압 조절에서 리시노프릴보다 더 효과적이었습니다(모두 p<0.001). 더 나은 혈압 조절과 일관되게, 클로르탈리돈은 리시노프릴보다 치명적 및 비치명적 관상동맥 심장 질환에 대해 10% 더 많은 보호를 제공하는 경향이 있는 반면 보호는 암로디핀과 비슷했지만 이 보호는 혈압 조절의 우월성보다 덜 분명했습니다. 실제로 리시노프릴군과 위험 프로필의 차이는 노인과 아프리카계 미국인 참가자에게만 통계적으로 유의미했습니다.

ALLHAT의 또 다른 관련 발견은 암로디핀 또는 리시노프릴보다 클로르탈리돈에서 훨씬 더 적은 울혈성 심부전 발생률에 관한 것입니다.

혈압을 조절하는 데 다른 약물보다 이뇨제의 우월성을 보여주는 모든 임상시험에 대해 많은 반복적인 비판이 있습니다. 우선, thiazide 효과로 인한 포도당 대사의 악화가 우려된다(4,14-18). 또한 ALLHAT 저자는 이뇨제 그룹에서 당뇨병 발병률이 더 높다고 보고했지만 결과 결과에는 영향을 미치지 않았습니다(3). 그러나 이러한 우려는 동맥성 고혈압 환자에서 발생한 당뇨병의 위험한 영향에 대한 최근의 증거에 의해서도 유지됩니다(15).

이뇨제로 치료하는 동안 포도당 대사를 악화시킬 수 있는 한 가지 요인은 베타-아드레날린 차단과 관련하여 악화될 수 있는 상태인 포도당 자극 인슐린 방출을 방해하는 저칼륨혈증의 과소평가된 효과입니다(19,20). 혈압 조절 개선을 포함한 다른 유익한 효과 중에서 저칼륨혈증의 교정은 티아지드 유도 고혈당증을 예방하거나 상당히 감소시킵니다(21-24). 저칼륨혈증을 예방함으로써 저용량 칼륨 보존 이뇨제가 티아지드의 대사 효과를 예방하는 동시에 티아지드의 항고혈압 효과를 강화할 수도 있지만(25), 이 가설은 임시 시험에서 테스트된 적이 없습니다.

이뇨제 사용에 대한 두 번째 우려는 이뇨 효과 및 기타 저칼륨혈증 관련 부작용으로 인해 고혈압 환자의 낮은 치료 순응도 위험입니다(26,27). 그러나 이 소수의 보고서는 이뇨제를 사용한 장기 요법으로 삶의 질이 향상된다는 증거와 대조됩니다(28-30). 따라서 노력은 아마도 이뇨제를 사용한 초기 치료의 지속성을 향해 직접적으로 이루어져야 하며, 이는 예를 들어 우리가 최근 제안한 것처럼 인터넷 기반 디지털 네트워크를 구현하여 후속 절차를 개선하여 달성할 수 있는 목표입니다. 일반의와 고혈압 전문의(31). CS(Campania Salute) 네트워크는 1995년에 우리가 설정한 시스템입니다(31). 고혈압 전문의와 일반의(GP)의 활동을 통합하여 본태성 고혈압 관리를 개선하는 것을 목표로 하는 이탈리아 지역 네트워크 시스템입니다. 이 네트워크에는 약 12,000명의 고혈압 환자와 캄파니아 지역의 서로 다른 커뮤니티 병원에 할당된 23개의 외래 고혈압 클리닉과 나폴리에 있는 Federico II 대학 병원의 고혈압 클리닉(조정 센터)을 참조하여 지역에 동질적으로 할당된 60명의 GP가 포함됩니다. GP는 환자를 Federico II 대학의 고혈압 클리닉에 추천한 의사 풀 중에서 무작위로 선택되었습니다. CS 시스템을 통해 각 내원 시 진단된 임상 데이터를 코디네이팅 센터와 말초 유닛 간에 공유할 수 있습니다. 센터는 표적 장기 손상 및 관련 질병도 평가합니다. 환자 정보는 스마트 카드로 통합된 원격 데이터베이스에 대한 온라인 액세스를 통해 공유됩니다. 스마트 카드는 환자의 소유이며 개인 식별 번호(PIN)를 포함합니다. 이 PIN을 통해 사용자는 데이터베이스에 저장된 환자 파일에 액세스할 수 있습니다. 각 의사는 또한 자신의 환자 파일로 제한되는 데이터베이스에 액세스할 수 있는 고유한 PIN을 가지고 있습니다. 임상 데이터는 말초 센터와 코디네이터 센터 모두의 GP와 의사가 방문할 때마다 업그레이드됩니다. 원격 데이터베이스에 대한 액세스를 통해 사용자는 모든 임상 및 실험실 데이터를 읽을 수 있을 뿐만 아니라 심전도(ECG) 및 심장 및 혈관 초음파 이미지를 추적할 수 있습니다. 또한 스마트카드는 식별 및 임상 데이터가 보고되는 휴대용 데이터베이스로도 작동합니다. 중앙 데이터베이스 덕분에 개별 환자의 데이터를 프로젝트 참여자가 온라인으로 직접 저장, 업데이트 및 검색할 수 있습니다. 개별 데이터에 대한 제한된 액세스에는 환자와 관련 원격 장치 모두의 미리 할당된 식별 코드가 필요합니다. 중앙 데이터베이스는 병력, 신체 검사, 생화학 심전도, 심혈관 초음파, 기타 영상 검사 및 보행 혈압 모니터링을 위한 별도의 시트가 포함된 Wincare 소프트웨어(TSD Projects, 이탈리아 밀라노)를 사용합니다. 개별 환자 기록의 마지막 업데이트도 다운로드하여 환자의 개인 스마트 카드에 저장할 수 있습니다. 우리는 직접적인 링크와 접근 가능한 환자 기록을 제공함으로써 GP와 고혈압 클리닉 간의 더 강력한 상호 작용을 얻기 위해 CS 프로젝트를 시작했습니다. 환자가 네트워크 내에서 추적되는 경우 전반적으로 더 나은 결과를 얻을 수 있기 때문에 의뢰 시스템을 통해 혈압 조절이 개선되었습니다. 실제로 관찰 기간이 끝날 때 CS 그룹 환자의 51%가 혈압이 140/90mmHg 미만으로 임상 시험에 포함된 환자의 비율과 비슷했습니다.

이 후속 전략은 또한 적극적인 약물 감시 절차를 가능하게 했으며, 부작용은 GP에게 즉시 보고되어 다양한 항고혈압 치료 간에 순응도 차이가 발생하는 것을 방지했습니다. 또한 이러한 종류의 추적은 개별 유전자형에서 부작용의 발생을 예측할 수 있음을 입증하기 위해 약물 유전학 연구를 통해 허용되었습니다(32). 실제로 우리는 최근에 β2AR 유전자 Glu27 변이체 또는 β3AR 유전자 Arg64 변이체를 가진 환자에서 단독으로 또는 상승된 콜레스테롤 수치와 함께 고중성지방혈증이 더 많이 발생한다고 보고했습니다. 또한, β2AR Glu27 변이체는 누적 방식으로 고중성지방혈증과 상당히 관련이 있습니다. β-차단 후 이러한 부작용이 발생할 위험은 β2AR27Gln 대립유전자보다 β2AR Glu27 변이체에 대해 동형접합성인 환자에서 4배 더 높았습니다. 이 결과는 만성 β-차단제 치료에 대사 합병증이 발생할 위험이 높은 환자를 식별할 수 있을 뿐만 아니라 이러한 부작용을 매개하는 병태생리학적 기전을 밝히는 데 기여하여 예방 가능성을 높였다.

연구 목적

이 연구는 일반의와 고혈압 전문의 간의 긴밀한 협력을 기반으로 한 후속 전략이 이뇨제를 1차 항고혈압 치료제로 사용할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 고안되었으며 할당된 요법의 지속성은 다른 1차 요법을 사용하여 달성한 것과 동일합니다. 항고혈압 요법. 심혈관 위험을 조절하기 위한 안전성 및 효능 평가도 2차 종점으로 수행될 것입니다. 사실, 단일 약물 효과를 비교하는 시험과는 대조적으로, 이 연구는 실제 처방 또는 티아지드 이뇨제가 강제 1차 항고혈압 요법을 나타내는 요법을 기반으로 항고혈압 관리의 두 가지 전략을 비교합니다. 우리의 가설이 증명된다면 이뇨제는 효과적이고 경제적인 1차 항고혈압 치료제로 제안될 수 있으며, 후속 절차가 제안된 조직에 기반을 둔다면 모든 환자에서 다른 종류의 약물을 추가하여 최적의 항고혈압 요법을 구축할 수 있습니다. . 이 접근 방식은 국민 건강 관리 시스템이 비용을 절감하는 데 큰 도움이 될 것입니다. 경제적 부담의 상당 부분이 1차 약제로 티아지드보다 더 비싼 항고혈압제를 사용하는 것과 관련이 있기 때문입니다. 특히 지금까지 단지 40 고혈압 환자의 %는 그들의 치료에서 이뇨제를 받습니다.

마지막으로, 약리유전학 연구는 이뇨제의 대사 부작용 발생과 관련된 후보 유전자의 다형성의 특성 규명에 초점을 두어 이러한 부작용의 기저에 있는 메커니즘을 이해하는 데 도움을 줍니다. 이러한 정보는 적절한 병용요법을 통해 이상반응 발생을 예방하는데 도움이 되며, 이상반응 발생으로 치료를 중단하는 환자가 감소하여 항고혈압제 치료 비용을 더욱 절감할 수 있습니다. .

연구 설계

이것은 1차 치료제로 티아지드 이뇨제를 사용하는 항고혈압 전략의 효과와 다른 항고혈압 치료제의 초기 요법으로 사용하는 것의 효과를 비교하기 위한 다기관 공개 라벨 무작위 연구입니다. 모든 분석은 치료에 눈이 먼 사람이 수행합니다. 이 연구는 Società Italiana Medicina Generale(SIMG), Sezione Campania 및 Società Italiana Ipertensione Arteriosa(SIIA), Sezione Campania와 공동으로 수행됩니다.

연구 인구. 채용 단계는 8개월 동안 지속됩니다. 이 기간 동안 260명의 GP의 진료실에 2600명의 환자가 등록될 것입니다. 사전 통제 연구 경험이 있고 Good Clinical Practice의 권장 사항에 따라 수행되며 인터넷에 액세스할 수 있습니다. 선택된 GP는 연구에 참여하는 환자의 필수 정보를 저장할 웹 기반 데이터베이스 사용에 대한 교육을 받게 됩니다. 이 교육 기간은 일주일 동안 지속되며 코디네이터 센터에서 감독합니다. 웹 기반 CRF의 예시 인쇄물은 웹 사이트 www.campaniasalute.it에서 평가할 수 있습니다.

GP는 1) 사전 정의된 임상 기록을 기반으로 흡연 및 음주 습관을 포함한 전체 병력을 기록해야 합니다. 2) 인구통계학적 및 인체측정학적 측정치(신장, 체중, 장골능에서의 허리둘레)를 수집하기 위해; 3) 완전한 신체 검사를 수행합니다. 기준선에서 그리고 그 이후 방문할 때마다 앉아서 진료실 혈압을 국제 지침에 따라 수동 혈압계를 사용하여 3회 측정합니다. 측정값은 가장 가까운 2mmHg 간격으로 반올림됩니다.

포함 기준: 고혈압 환자는 18~75세입니다. 자격이 있는 환자는 1기 또는 2기 본태성 고혈압이 있고 이전에 치료를 받지 않았거나 제대로 조절되지 않은 환자여야 합니다. 그들은 연구에 참여하는 GP에 의해 선택될 것입니다. 치료받지 않은 환자와 유사하게, 다중 약물 요법 하에서 혈압 조절이 잘 되지 않는 환자는 GP의 판단에 따라 후속 약물을 추가하기 전에 가장 높은 용량으로 적정되는 단일 약물로 치료를 시작합니다.

고혈압은 2003 ESH/ESC 지침(1)에 따라 정의됩니다. Regione Campania의 Hypertension Management For General Practitioners(GP)에 대한 지침에 따라 혈액 및 소변 검사를 수행할 것입니다(Bollettino Ufficiale Regione Campania, 번호 11, 18/02/2002, allegato A 참조). 이 검사에는 세포 혈구 수(CBC), 혈청 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 요산, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL-콜레스테롤, 포도당, 소변 분석 및 EKG가 포함됩니다. LDL은 총 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 HDL-콜레스테롤에서 시작하여 계산됩니다.

제외 기준. 많은 항고혈압제의 사용이 임신과 수유 중에 금기이기 때문에 인정된 피임 방법을 사용하지 않는 가임기 여성이나 임신 또는 수유 중인 여성은 프로토콜에서 제외됩니다. 지난 6개월 동안 기록된 관상동맥 또는 뇌혈관 사건, NYHA 등급 1 이상, 울혈성 심부전 병력, 이차성 고혈압, 암 질환, 신장 질환(혈청 크레아티닌 >2 mg/dl), 간경변증이 있는 환자는 제외됩니다. 또는 심각한 기능 장애 또는 예상되는 2년 후속 조치를 방해할 수 있는 기타 건강 문제. 데이터는 조정 센터에 있는 전자 데이터베이스에 저장되며 GP는 개인, 암호화, 로그인 및 암호를 사용하여 매일 데이터를 업로드하기 위해 액세스할 수 있습니다. 자격이 있는 환자는 서면 동의서를 요청받은 후 심초음파, 경동맥 초음파 및 소변 딥스틱을 통한 말단 기관 손상 평가를 위해 해당 지역에 있는 고혈압 전문 센터로 의뢰됩니다. 이러한 데이터는 중앙 데이터베이스에 저장됩니다. 국소 심초음파 평가 후 좌심실 박출률이 45% 미만인 환자는 연구에서 제외됩니다.

자격이 있는 환자는 게놈 DNA 분석을 위해 혈액 샘플링을 요청받은 다음 조정 센터에서 이뇨제 또는 기타 치료에 무작위로 배정됩니다. 후자는 GP가 결정합니다. 무작위화는 각 GP에 대해 10명의 환자로 구성된 순열 블록으로 구성되며, 그 중 절반은 이뇨제에 할당됩니다. 무작위화 코드는 추천 GP에게 이메일로 전달됩니다.

유전자 분석을 위한 혈액 샘플과 서명된 동의서는 보관을 위해 조정 센터로 보내질 것입니다. 혈액 샘플은 FEDERICO II University of Naples의 약리학과에서 유전자 분석을 위해 암호화되고 익명으로 처리됩니다. 이 분석 결과 데이터는 환자 CRF 페이지에 저장됩니다.

개입: 약물은 구두로 투여됩니다. GP는 강박성 티아지드 이뇨제를 사용하는 팔에 클로르탈리돈(매일 12.5-25mg)을 1차로 사용해야 합니다. 대체 요법에서 GP는 내약 용량에서 적절한 단일 약물(티아지드 이뇨제 제외) 또는 병용 요법을 1차 요법으로 선택할 수 있습니다.

무작위 배정 후, 환자는 혈압 정상화(즉, 수축기 혈압 >140mmHg 및 확장기 혈압 >90mmHg)를 달성하기 위해 요법 조정을 위해 GP의 사무실에서 매월 평가됩니다. 티아지드 치료군에서 최대 용량으로도 혈압 정상화가 이루어지지 않으면 다른 종류의 항고혈압제를 추가할 수 있습니다. 혈압이 정상화되면 GP는 약 처방 갱신 시 2개월에 한 번씩 혈압을 모니터링합니다. 혈압 값은 중앙 데이터베이스에 저장됩니다. 방문할 때마다 GP는 병용 약물을 포함한 약물 요법을 기록하고 지정된 항고혈압 요법에 대한 순응도를 평가하며 CRF의 모든 데이터를 보고하여 부작용을 모니터링 및 기록합니다. 무작위 배정으로부터 2년 후, 환자는 혈액 및 소변 검사를 받고 심장초음파, 경동맥 초음파 및 소변 딥스틱을 위해 고혈압 전문 센터로 의뢰됩니다. 이 데이터는 중앙 데이터베이스에 저장됩니다.

정보 검색: 방문할 때마다 GP는 병용 약물을 포함한 약물 요법을 기록하고 알약 수별로 할당된 항고혈압 약물에 대한 순응도를 평가하며 CRF의 모든 데이터를 보고하여 부작용을 모니터링 및 기록합니다.

전임상 심혈관 질환은 심초음파 및 경동맥 초음파로 평가할 것입니다. 모든 초음파 검사는 Federico II 대학 병원의 판독 센터로 전송되며 부록에 설명된 절차에 따라 처리됩니다.

연구 모니터링: 모든 데이터는 특별히 설계된 전자 임상 연구 양식(CRF)에 보고됩니다(웹 사이트: www.campaniasalute.com 참조). 데이터 저장 및 분석을 위해 조정 센터로 전송됩니다. 운영 위원회는 훈련된 전문가가 수행한 분석의 품질과 객관성을 보장하기 위해 모든 CRF를 지속적으로 평가하기 위해 데이터 조정 위원회를 임명할 것입니다. 환자의 안전을 모니터링하기 위해 GP는 약물 처방 갱신 시 환자에게 상태 악화 또는 이상 반응과 관련될 수 있는 증상 또는 징후의 발생을 요청함으로써 이상 반응에 대해 주기적으로 적극적으로 모니터링하도록 요청받을 것입니다. 요법. 일부 사례에서 GP는 궁극적인 기기 및/또는 혈액 및 비뇨기 분석을 위해 고혈압 전문 센터에 환자를 의뢰할 수 있습니다. 부작용은 디지털 CRF에 보고됩니다.

샘플 크기 추정치: 테스트할 주요 결과는 이뇨제를 1차 선택으로 하는 항고혈압 요법의 지속성이 1차 선택으로 다른 항고혈압제를 사용하는 무료 요법에서 얻은 것과 동등한지 여부입니다(동등성 연구).

2차 결과로 좌심실 종괴 감소와 경동맥 내중막 두께 감소를 전임상 심혈관계 질환의 지표로 평가할 예정이며, 이뇨제 기반 치료에 의한 말단 장기 손상의 호전은 치료와 다르지 않을 것이라는 가설을 세웠다. 다른 항고혈압제에 기초함(동등성). 동일한 동등성 가설 하에서 ESH/ESC 위험 점수의 감소도 평가됩니다. 샘플 크기는 주로 1차 결과에 대해 추정되었지만 나중에 2차 결과에 대해서도 검정력을 테스트했습니다. 자세한 내용은 부록 참조

조직적 특성: 이 연구는 주임 연구원(Prof. 브루노 트리마르코). 이 연구는 260명의 일반의(과학 이니셔티브에 대한 이전 경험이 있음), 전문 센터(고혈압 관련 장기 손상에 대한 전문 평가가 일상적으로 평가되는 지역 병원 및 대학 병원)의 공동 노력으로 수행됩니다. Medicina Clinica 부서, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Coronary Intensive Care Unit 및 고혈압 센터 부서는 PI의 Trimarco 교수가 운영하는 조정 센터 역할을 할 것입니다. 중앙 데이터베이스는 이 센터에 저장되며 다른 전문 센터와 GP는 암호화된 로그인 및 암호를 통해 원격으로 액세스할 수 있습니다. 데이터베이스에 대한 웹 기반 액세스는 커뮤니티 병원 및 GP의 지역 네트워크인 Campania Salute 프로젝트 내의 조정 센터에서 이미 구현되었습니다.

전자 형식(CD-ROM)으로 배포되는 표준화된 프로토콜에 따라 심장 초음파 및 경동맥 초음파는 Federico II 대학 병원 또는 주변 센터에서 수행됩니다. 모든 연구는 인터넷을 통해 독서 센터로 직접 전송됩니다.

타당성: 수석 연구원인 Bruno Trimarco는 항고혈압 치료 및 고혈압 관리에 대한 임상시험을 오랫동안 광범위하게 수행한 경험이 있습니다(CV 참조). 조정 기관의 이사로서 그는 개인적으로 기관 시설의 전폭적인 지원과 모니터링 및 통계에 대한 전문적인 도움을 보장할 것입니다.

초음파 판독 센터는 좌심실 비대 및 기능에 대한 연구뿐만 아니라 동맥 구조에 대한 연구의 중앙 집중식 판독에 대한 광범위한 경험을 가지고 있으며 여러 국제 다기관 시험에 참여했습니다(35,40). 열람 센터에는 심초음파 판독을 위한 4개의 워크스테이션과 경동맥 초음파를 위한 2개의 워크스테이션이 제공되며 데이터 및 개인 정보 보호를 위한 높은 수준의 보안이 제공됩니다. 모든 심초음파는 참가자 모집 번호에 포함되는 수신 번호로 분류됩니다(모든 참가자는 신분증 번호 외에 2개의 식별 번호를 가집니다).

타이밍: 이 연구는 3년 동안 지속됩니다. 처음 여덟 번째 달은 모집 및 무작위 배정에 사용됩니다. 후속 조치는 2년 동안 지속됩니다. 데이터 분석은 마지막으로 모집된 환자가 1년의 후속 조치 후 중간 평가를 완료하는 즉시 임시로 수행됩니다. 마지막으로 모집된 환자의 추적관찰 종료 직후 최종 본분석을 실시한다. 운영 위원회 또는 참여하는 고혈압 전문 센터에서 제안할 수 있는 모든 보조 연구를 포함하여 이차 평가변수에 관한 많은 분석이 이후에 구현될 것입니다.

윤리적 측면. 실제 임상에서 흔히 볼 수 있는 치료 관련 부작용을 최소화하기 위해 노력했습니다. 실제로, 모든 치료 및 용량은 일반적으로 일반의가 일상적인 진료를 위해 채택한 것입니다. 따라서 연구에 등록된 환자에 대한 추가 위험은 예상하지 않습니다. 티아지드 치료와 관련된 합병증은 낮은 범위의 치료 효과에 있고 현재 일상적으로 사용되는 요법에 가까운 최대 용량을 사용하여 예방할 수 있습니다. 환자의 사적인 영역에 있는 정보의 경우, 데이터는 로그인/비밀번호로 보호되는 웹 기반 32비트 암호화 연결을 사용하여 의사가 명목상 데이터베이스에 입력하고 환자의 정보에 입각한 동의를 얻은 후에 이 연구 목적으로만 사용할 수 있습니다. .