腫瘍壊死因子はビタミンD依存性カルシウム吸収を減少させる

ビタミン D は、小腸からのカルシウム吸収の有効性を改善することにより、正常なカルシウム恒常性の維持に重要です。 カルシウム吸収の有効性は、老化、更年期障害、およびその他の炎症状態で減少します。 カルシウムの腸管吸収が低い被験者は、骨粗鬆症および骨折を発症するリスクがあります。 初期のデータは、関節リウマチ (RA) およびクローン病の患者はカルシウム吸収が減少しているように見えることを示唆しています。 RAおよびクローン病の患者は、局所組織および全身でTNFαのレベルが上昇しており、ビタミンD依存性のカルシウム吸収に対する抵抗を引き起こしている可能性があります.

最近、カルシウム吸収に重要な新しいビタミン D 依存性カルシウム チャネルが小腸で発見され、一過性受容体電位 Vallinoid タイプ 6 (TRPV6) と呼ばれます。 ビタミンD治療に応答してこのタンパク質の誘導を減少させることにより、TNFαがこのタンパク質の発現を阻害する役割を果たしていることを示唆するラットの前臨床データがあります.

仮説：

ＴＮＦαの上昇をもたらす疾患状態にある対象は、ビタミンＤ耐性を有し、カルシトリオール濃度の増加に伴ってカルシウム吸収を増加させることができない。

研究デザイン:

被験者: 研究は、エモリー GCRC/エモリー クリニックおよび VA 臨床研究センターで実施されます。 研究参加者は、次の包含および除外基準に従って、研究への参加のためにアトランタ退役軍人管理医療センター（VAMC）およびエモリークリニックから募集されます。

対象：18歳から50歳までの男性、クローン病または関節リウマチの病歴（症例）または健康な個人（対照）

除外：カルシトリオール、Zemplar®、Hectoral®などの活性化ビタミンD薬をすでに服用している被験者、25（OH）D ≤ 20 ng / mlとして定義されるビタミンD欠乏症、閉経後の女性（病歴により6か月以上月経がない）または FSH レベル >20)、腎結石の病歴、高カルシウム血症または高カルシウム尿症の病歴、短腸疾患、グルココルチコイドの使用、骨粗鬆症薬の使用 (ビスフォスフォネート、カルシトニンまたはテリパラチド)、慢性腎臓病 (計算された GFR < 60 ml/分/1.73 m2)、副甲状腺機能亢進症 (PTH が正常範囲の上限を超える) または副甲状腺機能低下症 (PTH が正常範囲の下限を下回る) の病歴

手順:

スクリーニング段階: VA または Emory Clinic のリウマチ科および消化器科の診療所から患者が特定されます。 被験者の医師は、患者に、治験責任医師の名前と連絡先の電話番号が記載された治験のパンフレットを渡します。 リウマチ科と消化器科の診療所にも、研究対象者を募集する広告が掲載されます。 対照被験者は、VA病院またはエモリークリニックでの指定された研究投稿エリアへの投稿によって特定されます。

被験者は、広告またはパンフレットに記載されている番号に電話することにより、研究担当者との連絡を開始します。 治験責任医師は、被験者が治験に参加する資格があるかどうかを確認するために、電話で被験者を事前にスクリーニングします。 被験者が適格なままである場合、被験者はVA臨床研究センターまたはエモリーGCRC /エモリークリニックに招待され、インフォームドコンセントを受けます。

スクリーニング来院: 治験責任医師は、各被験者の包含および除外基準を確認します。 被験者が研究への参加に同意した場合、被験者はインフォームドコンセントに署名し、総カルシウム、副甲状腺ホルモン（PTH）、25-ヒドロキシビタミンD、腎機能を含む包括的なパネル、カルシウムの24時間尿収集のベースライン検査を受けるそしてクレアチニンクリアランス。 被験者は、毎日600 mg以下のカルシウムと1日当たり400 IU以下のビタミンDを摂取するように助言されます。被験者は、将来の訪問のために3日間の食事日記を完成させる方法について指示されます。

次の訪問のために戻るスケジュールが与えられます。

訪問＃1（ベースラインのカルシウム吸収率（FCA））被験者は、ベースラインFCAテストのために絶食状態で臨床研究センターに戻ります（次のセクションの特定の方法を参照）。 対象者は、3 日間の食事日記の記録を返します。 被験者はまた、カルシウムおよび腎機能、1,25-ジヒドロキシビタミンD、PTHレベル、および血清TNFαを含む包括的なパネルのために採血されます。 被験者にはカルシトリオール 0.25 mcg PO BID が与えられ、7 日間服用されます。

訪問＃２（低用量カルシトロールのＦＣＡ、０．２５ｍｃｇ ＰＯ ＢＩＤ） 被験者は、訪問＃２の日の午前８時にカルシトリオールの朝用量を服用する。 被験者は絶食状態でクリニックに来ます。 彼らは 3 日間の食事日記の記録を返します。 繰り返し FCA が実行されます。 被験者はまた、カルシウムおよび腎機能、1,25-ジヒドロキシビタミンD、PTHレベル、および血清TNFαを含む包括的なパネルのために採血されます。 テストが完了した後、被験者にはカルシトリオール 0.50 mcg PO BID が与えられ、7 日間服用されます。 彼らは、最低7日間のウォッシュアウト期間の後、20日以内に臨床研究センターに戻る予定です。

訪問＃３（高用量カルシトリオールのＦＣＡ、０．５０ｍｃｇ ＰＯ ＢＩＤ） 被験者は、訪問＃３の日の午前８時にカルシトリオールの朝用量を摂取する。 被験者は絶食状態でクリニックに来ます。 彼らは 3 日間の食事日記の記録を返します。 繰り返し FCA が実行されます。 被験者はまた、カルシウムおよび腎機能、1,25-ジヒドロキシビタミンD、PTHレベル、および血清TNFαを含む包括的なパネルのために採血されます。

カルシウムの部分吸収（FCA）手順 被験者は、一晩絶食した後に診療所に来ます。 空腹時尿を排尿した後、24 時間の尿収集が開始されます。 各被験者は、約 211 mg のカルシウムと 45 IU のビタミン D を含む標準的な朝食 (FCA 食事のセクションを参照) を受け取ります。経口 43Ca は、患者が牛乳を飲んだ後に投与されます。 1.9 ml を注射器で無菌の 43Ca (塩化カルシウム) バイアルから抜き取り、4 オンスの蒸留水に注入します。 被験者はコップ一杯の水を飲みます。 グラスを 4 オンスの蒸留水で 2 回洗浄し、対象者は各洗浄液を飲みます。

2.7 ml の 42Ca を、無菌の皮下注射器で無菌の 42Ca (塩化カルシウム) バイアルから抜き取ります。 溶液は、IVカテーテルを使用して患者に静脈内注射され、5mlの生理食塩水で洗い流されます。 静脈内カルシウムは、経口カルシウムの摂取から 30 分以内に注入されます。

被験者は臨床研究センターから退院し、24 時間尿の収集を続けます。 翌朝、対象者は 24 時間の採尿を研究クリニックに戻します。 被験者は、朝食後少なくとも4時間は食事をしないように指示されます。