Le facteur de nécrose tumorale diminue l'absorption du calcium dépendant de la vitamine D

La vitamine D est importante pour le maintien de l'homéostasie normale du calcium en améliorant l'efficacité de l'absorption du calcium par l'intestin grêle. L'efficacité de l'absorption du calcium diminue avec l'âge, la ménopause et d'autres états inflammatoires. Les sujets qui ont une faible absorption intestinale du calcium sont à risque de développer une ostéoporose et des fractures. Les premières données suggèrent que les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et de la maladie de Crohn semblent avoir une diminution de l'absorption du calcium. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn présentent des taux élevés de TNFα dans les tissus locaux et systémiques, ce qui peut entraîner une résistance à l'absorption du calcium dépendante de la vitamine D.

Récemment, un nouveau canal calcique dépendant de la vitamine D important pour l'absorption du calcium a été découvert dans l'intestin grêle appelé Transient Receptor Potential Vallinoid type 6 (TRPV6). Nous disposons de données précliniques chez le rat suggérant que le TNFα a un rôle dans l'inhibition de l'expression de cette protéine en diminuant l'induction de cette protéine en réponse au traitement à la vitamine D.

HYPOTHÈSE:

Les sujets atteints d'états pathologiques qui entraînent une élévation du TNFα ont une résistance à la vitamine D et une incapacité à augmenter l'absorption du calcium avec des concentrations croissantes de calcitriol.

ÉTUDIER LE DESIGN:

Sujets : L'étude sera menée à l'Emory GCRC/Emory Clinic et au centre de recherche clinique VA. Les participants à l'étude seront recrutés à partir du centre médical de l'administration des anciens combattants d'Atlanta (VAMC) et des cliniques Emory pour participer à l'étude selon les critères d'inclusion et d'exclusion suivants

Inclusion : hommes, âgés de 18 à 50 ans, antécédents de maladie de Crohn ou de polyarthrite rhumatoïde (cas) ou individus en bonne santé (témoins)

Exclusion : sujets prenant déjà des médicaments à base de vitamine D activée tels que calcitriol, Zemplar®, Hectoral®, carence en vitamine D définie comme 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, femmes ménopausées (absence de règles depuis plus de 6 mois selon les antécédents ou taux de FSH > 20), antécédents de néphrolithiase, antécédents d'hypercalcémie ou d'hypercalciurie, maladie de l'intestin court, utilisation de glucocorticoïdes, utilisation de médicaments contre l'ostéoporose (bisphosphonate, calcitonine ou tériparatide), maladie rénale chronique (DFG calculé <60 ml/min/1,73 m2), antécédents d'hyperparathyroïdie (PTH supérieure à la limite supérieure de la normale) ou d'hypoparathyroïdie (PTH inférieure à la limite inférieure de la normale)

Procédures:

Phase de sélection : les sujets de cas seront identifiés dans les cliniques de rhumatologie et de gastro-entérologie de la clinique VA ou Emory. Les médecins du sujet remettront au patient une brochure de l'étude avec le nom et le numéro de téléphone de l'investigateur de l'étude à contacter. Il y aura également des annonces dans les cliniques de rhumatologie et de gastroentérologie pour recruter des sujets pour l'étude. Les sujets témoins seront identifiés par des affectations à l'hôpital VA ou à la clinique Emory dans des zones désignées pour les affectations de recherche.

Le sujet prendra contact avec le personnel de l'étude en appelant le numéro indiqué sur l'annonce ou la brochure. L'investigateur de l'étude présélectionnera le sujet par téléphone pour voir s'il est éligible pour participer à l'étude. Si le sujet reste éligible, le sujet sera invité au centre de recherche clinique VA ou Emory GCRC/Emory Clinic pour un consentement éclairé.

Visite de dépistage : l'investigateur de l'étude examinera les critères d'inclusion et d'exclusion avec chaque sujet. Si le sujet accepte de participer à l'étude, le sujet signera le consentement éclairé et subira des examens de laboratoire de base pour le calcium total, l'hormone parathyroïdienne (PTH), la 25-hydroxyvitamine D, un panel complet comprenant la fonction rénale, la collecte d'urine sur 24 heures pour le calcium et la clairance de la créatinine. Les sujets seront conseillés de ne pas prendre plus de 600 mg de calcium par jour et pas plus de 400 UI par jour de vitamine D. Les sujets recevront des instructions sur la façon de remplir un journal alimentaire de trois jours pour les visites futures.

Un horaire de retour leur sera communiqué pour les visites suivantes.

Visite n ° 1 (absorption fractionnée de base du calcium (FCA)) Les sujets reviendront au centre de recherche clinique à jeun pour un test FCA de base (voir les méthodes spécifiques dans la section suivante). Les sujets retourneront leur journal alimentaire de trois jours. Les sujets subiront également des prélèvements sanguins pour un panel complet comprenant le calcium et la fonction rénale, la 1,25-dihydroxyvitamine D, le taux de PTH et le TNFα sérique. Les sujets recevront du calcitriol 0,25 mcg PO BID à prendre pendant 7 jours.

Visite n ° 2 (FCA sur calcitrol à faible dose, 0,25 mcg PO BID) Les sujets prendront leur dose matinale de calcitriol à 8 h le jour de la visite n ° 2. Les sujets viendront à la clinique à jeun. Ils rendront leur journal alimentaire de 3 jours. Une FCA répétée sera effectuée. Les sujets subiront également des prélèvements sanguins pour un panel complet comprenant le calcium et la fonction rénale, la 1,25-dihydroxyvitamine D, le taux de PTH et le TNFα sérique. Une fois le test terminé, les sujets recevront du calcitriol 0,50 mcg PO BID à prendre pendant 7 jours. Ils seront programmés pour retourner au centre de recherche clinique dans les 20 jours après une période de sevrage minimum de 7 jours.

Visite n ° 3 (FCA sur calcitriol à forte dose, 0,50 mcg PO BID) Les sujets prendront leur dose matinale de calcitriol à 8 h le jour de la visite n ° 3. Les sujets viendront à la clinique à jeun. Ils rendront leur journal alimentaire de 3 jours. Une FCA répétée sera effectuée. Les sujets subiront également des prélèvements sanguins pour un panel complet comprenant le calcium et la fonction rénale, la 1,25-dihydroxyvitamine D, le taux de PTH et le TNFα sérique.

Procédure d'absorption fractionnée de calcium (FCA) Les sujets viendront à la clinique après une nuit de jeûne. Après avoir vidé l'urine à jeun, une collecte d'urine de 24 heures commencera. Chaque sujet recevra un petit-déjeuner standard (voir la section Régime FCA) qui contiendra environ 211 mg de calcium et 45 UI de vitamine D. Le 43Ca par voie orale sera administré après que le patient aura bu le lait. 1,9 ml seront prélevés d'un flacon stérile de 43Ca (chlorure de calcium) avec une seringue et seront injectés dans 4 onces d'eau distillée. Le sujet boira le verre d'eau. Le verre sera rincé deux fois avec 4 onces d'eau distillée et le sujet boira à chaque rinçage.

2,7 ml de 42Ca seront prélevés d'un flacon stérile de 42Ca (chlorure de calcium) avec une seringue hypodermique stérile. La solution sera injectée au patient par voie intraveineuse avec un cathéter IV et rincée avec 5 ml de solution saline normale. Le calcium intraveineux sera perfusé dans les 30 minutes suivant l'ingestion du calcium oral.

Le sujet sortira du centre de recherche clinique et poursuivra sa collecte d'urine de 24 heures. Le lendemain matin, le sujet retournera la collecte d'urine de 24 heures à la clinique de recherche. Il sera conseillé au sujet de ne pas manger pendant au moins 4 heures après le petit-déjeuner.