肿瘤坏死因子降低维生素 D 依赖性钙吸收

维生素 D 通过提高小肠对钙的吸收效率，对于维持正常的钙稳态很重要。 钙吸收的功效会随着衰老、更年期和其他炎症状态而降低。 肠道钙吸收低的受试者有发生骨质疏松症和骨折的风险。 早期数据表明，类风湿性关节炎 (RA) 和克罗恩病患者的钙吸收似乎有所下降。 患有 RA 和克罗恩病的患者局部组织和全身的 TNFα 水平升高，这可能导致对维生素 D 依赖性钙吸收的抵抗。

最近在小肠中发现了一种新的维生素 D 依赖性钙通道，它对钙的吸收很重要，称为瞬时受体电位 Vallinoid 6 型 (TRPV6)。 我们在大鼠中获得了一些临床前数据，表明 TNFα 通过减少这种蛋白质对维生素 D 治疗的反应来抑制这种蛋白质的表达。

假设：

患有导致 TNFα 升高的疾病状况的受试者具有维生素 D 抵抗力，并且不能随着骨化三醇浓度的增加而增加钙的吸收。

学习规划：

受试者：该研究将在 Emory GCRC/Emory Clinic 和 VA 临床研究中心进行。 研究参与者将从亚特兰大退伍军人管理局医疗中心 (VAMC) 和埃默里诊所根据以下纳入和排除标准招募参与研究

纳入：男性，18 至 50 岁，克罗恩病或类风湿性关节炎病史（病例）或健康个体（对照）

排除：已经服用活性维生素 D 药物（如骨化三醇、Zemplar®、Hectoral®）的受试者，定义为 25(OH)D ≤ 20 ng/ml 的维生素 D 缺乏症、绝经后妇女（历史上没有月经超过 6 个月）或 FSH 水平 >20）、肾结石病史、高钙血症或高钙尿症病史、短肠疾病、使用糖皮质激素、使用骨质疏松药物（双膦酸盐、降钙素或特立帕肽）、慢性肾病（计算 GFR <60 ml/min/1.73 m2)、甲状旁腺功能亢进症(PTH大于正常上限)或甲状旁腺功能减退症(PTH低于正常下限)病史

手续：

筛选阶段：将从 VA 或埃默里诊所的风湿病学和胃肠病学诊所确定病例受试者。 受试者的医生会给患者一本研究手册，其中包含研究调查员的姓名和联系电话。 风湿病学和胃肠病学诊所也将有广告招募研究对象。 将通过在 VA 医院或埃默里诊所在指定区域进行研究的张贴来确定控制对象。

受试者将通过拨打广告或小册子上的号码与研究人员联系。 研究调查员将在电话中预先筛选受试者，以确定受试者是否符合进入研究的条件。 如果受试者仍然符合条件，受试者将被邀请到 VA 临床研究中心或 Emory GCRC/Emory Clinic 以获得知情同意。

筛选访问：研究调查员将审查每个受试者的纳入和排除标准。 如果受试者同意参与研究，受试者将签署知情同意书并接受总钙、甲状旁腺激素 (PTH)、25-羟基维生素 D、包括肾功能在内的综合检查、24 小时尿液收集以获取钙的基线实验室调查和肌酐清除率。 将建议受试者每天摄入不超过 600 毫克的钙和每天不超过 400 IU 的维生素 D。将指导受试者如何完成三天的食物日记以备将来访问。

他们将获得返回以下访问的时间表。

第 1 次访问（基线钙吸收分数 (FCA)） 受试者将在禁食状态下返回临床研究中心进行基线 FCA 测试（具体方法见下一节）。 受试者将返回他们三天的食物日记记录。 受试者还将抽血进行综合检查，包括钙和肾功能、1,25-二羟基维生素 D、PTH 水平和血清 TNFα。 将给予受试者骨化三醇 0.25 mcg PO BID，服用 7 天。

第 2 次就诊（低剂量骨化三醇 FCA，0.25 mcg PO BID）受试者将在第 2 次就诊当天早上 8 点服用骨化三醇的早晨剂量。 受试者将在禁食状态下来到诊所。 他们将返回他们 3 天的食物日记记录。 将执行重复的 FCA。 受试者还将抽血进行综合检查，包括钙和肾功能、1,25-二羟基维生素 D、PTH 水平和血清 TNFα。 测试完成后，将给予受试者骨化三醇 0.50 mcg PO BID，服用 7 天。 他们将被安排在至少 7 天的清除期后 20 天内返回临床研究中心。

第 3 次就诊（FCA 高剂量骨化三醇，0.50 mcg PO BID）受试者将在第 3 次就诊当天早上 8 点服用骨化三醇的早晨剂量。 受试者将在禁食状态下来到诊所。 他们将返回他们 3 天的食物日记记录。 将执行重复的 FCA。 受试者还将抽血进行综合检查，包括钙和肾功能、1,25-二羟基维生素 D、PTH 水平和血清 TNFα。

钙吸收分数 (FCA) 程序 受试者将在禁食过夜后来到诊所。 排空空腹尿后，将开始收集 24 小时的尿液。 每个受试者将接受标准早餐（参见 FCA 饮食部分），其中将包含大约 211 毫克的钙和 45 IU 的维生素 D。在患者喝完牛奶后将口服 43Ca。 将使用注射器从无菌 43Ca（氯化钙）小瓶中抽取 1.9 毫升，并将其注入 4 盎司蒸馏水中。 受试者将喝下这杯水。 玻璃杯将用 4 盎司的蒸馏水冲洗两次，每次冲洗后受试者都要喝水。

使用无菌皮下注射器从无菌 42Ca（氯化钙）小瓶中抽取 2.7 毫升 42Ca。 该溶液将通过 IV 导管静脉注射到患者体内，并用 5 ml 生理盐水冲洗。 静脉内钙将在摄入口服钙后 30 分钟内输注。

受试者将从临床研究中心出院，并将继续进行 24 小时尿液收集。 第二天早上，受试者将 24 小时尿液收集返回研究诊所。 建议受试者在早餐后至少 4 小时内不要进食。