Tumörnekrosfaktor minskar vitamin D-beroende kalciumabsorption

Vitamin D är viktigt för att upprätthålla normal kalciumhomeostas genom att förbättra effektiviteten av kalciumabsorptionen från tunntarmen. Effekten av kalciumabsorption minskar med åldrande, klimakteriet och andra inflammatoriska tillstånd. Försökspersoner som har låg absorption av kalcium i tarmen löper risk att utveckla osteoporos och frakturer. Tidiga data tyder på att patienter med reumatoid artrit (RA) och Crohns sjukdom verkar ha minskat kalciumabsorption. Patienter med RA och Crohns sjukdom har förhöjda nivåer av TNFα i lokala vävnader och systemiskt, vilket kan orsaka resistens mot vitamin D-beroende kalciumabsorption.

Nyligen har en ny vitamin D-beroende kalciumkanal som är viktig för kalciumabsorption upptäckts i tunntarmen som kallas Transient Receptor Potential Vallinoid typ 6 (TRPV6). Vi har några prekliniska data på råttor som tyder på att TNFα har en roll i att hämma uttrycket av detta protein genom att minska induktionen av detta protein som svar på D-vitaminbehandling.

HYPOTES:

Patienter med sjukdomstillstånd som resulterar i förhöjd TNFa har vitamin D-resistens och oförmåga att öka kalciumabsorptionen med ökande koncentrationer av kalcitriol.

STUDERA DESIGN:

Ämnen: Studien kommer att genomföras vid Emory GCRC/Emory Clinic och VA kliniska forskningscenter. Studiedeltagare kommer att rekryteras från Atlanta Veterans Administration Medical Center (VAMC) och Emory Clinics för deltagande i studien enligt följande inklusions- och exkluderingskriterier

Inklusive: Män, ålder 18 till 50, historia av Crohns sjukdom eller reumatoid artrit (fall) eller friska individer (kontroller)

Uteslutning: Försökspersoner som redan tar aktiverade D-vitaminmediciner såsom kalcitriol, Zemplar®, Hectoral®, D-vitaminbrist definierad som 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, postmenopausala kvinnor (frånvaro av menstruation i mer än 6 månader enligt historien eller FSH-nivå >20), anamnes på nefrolitiasis, anamnes på hyperkalcemi eller hyperkalciuri, korttarmssjukdom, användning av glukokortikoider, användning av osteoporosmedicin (bisfosfonat, kalcitonin eller teriparatid), kronisk njursjukdom (beräknad GFR <60 ml/min/1,73) m2), hyperparatyreos i anamnesen (PTH högre än den övre normalgränsen) eller hypoparatyreos (PTH under den nedre normalgränsen)

Tillvägagångssätt:

Screeningfas: Fallsubjekt kommer att identifieras från reumatologiska och gastroenterologiska kliniker från VA eller Emory Clinic. Försökspersonens läkare kommer att ge patienten en broschyr över studien med studieutredarens namn och telefonnummer att kontakta. Det kommer även att finnas annonser på de reumatologiska och gastroenterologiska klinikerna för att rekrytera försökspersoner till studien. Kontrollämnen kommer att identifieras genom utstationering på VA-sjukhuset eller på Emory Clinic i anvisade områden för forskningsposter.

Försökspersonen tar kontakt med studiepersonalen genom att ringa numret på annonsen eller broschyren. Studieutredaren kommer att förhandsgranska ämnet på telefonen för att se om försökspersonen är berättigad att delta i studien. Om försökspersonen förblir kvalificerad kommer försökspersonen att bjudas in till VA:s kliniska forskningscenter eller Emory GCRC/Emory Clinic för informerat samtycke.

Screeningbesök: Studiens utredare kommer att granska inklusions- och exkluderingskriterierna med varje individ. Om försökspersonen samtycker till att delta i studien kommer försökspersonen att underteckna det informerade samtycket och genomgå baslinjelaboratorieundersökningar för totalt kalcium, bisköldkörtelhormon (PTH), 25-hydroxivitamin D, omfattande panel inklusive njurfunktion, 24-timmars urininsamling för kalcium och kreatininclearance. Försökspersonerna kommer att rådas att inte ta mer än 600 mg kalcium dagligen och inte mer än 400 IE om dagen av vitamin D. Försökspersonerna kommer att instrueras om hur man fyller i en tredagars matdagbok för framtida besök.

De kommer att få ett schema för att återvända för följande besök.

Besök #1 (baslinje fraktionerad absorption av kalcium (FCA)) Försökspersonerna kommer att återvända till det kliniska forskningscentret i fastande tillstånd för ett FCA-baslinjetest (se specifika metoder i följande avsnitt). Försökspersoner kommer att returnera sina tre dagars matdagbok. Försökspersonerna kommer också att ta blod för en omfattande panel inklusive kalcium- och njurfunktion, 1,25-dihydroxivitamin D, PTH-nivå och serum-TNFα. Försökspersonerna kommer att ges kalcitriol 0,25 mcg PO BID som ska tas i 7 dagar.

Besök nr 2 (FCA på lågdos kalcitrol, 0,25 mcg PO BID) Försökspersonerna tar sin morgondos av kalcitriol kl. 08.00 på dagen för besök nr 2. Försökspersoner kommer till kliniken i fastande tillstånd. De kommer att lämna tillbaka sina 3-dagars matdagbok. En upprepad FCA kommer att utföras. Försökspersonerna kommer också att ta blod för en omfattande panel inklusive kalcium- och njurfunktion, 1,25-dihydroxivitamin D, PTH-nivå och serum-TNFα. Efter att testet är slutfört kommer försökspersonerna att ges kalcitriol 0,50 mcg PO BID som ska tas i 7 dagar. De kommer att vara schemalagda att återvända till det kliniska forskningscentret inom 20 dagar efter en period på minst 7 dagar.

Besök nr 3 (FCA på hög dos kalcitriol, 0,50 mcg PO BID) Försökspersonerna tar sin morgondos av kalcitriol klockan 8 på dagen för besök nr 3. Försökspersoner kommer till kliniken i fastande tillstånd. De kommer att lämna tillbaka sina 3-dagars matdagbok. En upprepad FCA kommer att utföras. Försökspersonerna kommer också att ta blod för en omfattande panel inklusive kalcium- och njurfunktion, 1,25-dihydroxivitamin D, PTH-nivå och serum-TNFα.

Procedur för fraktionerad absorption av kalcium (FCA) Försökspersonerna kommer till kliniken efter en natts fasta. Efter tömning av den fastande urinen kommer en 24-timmars urinuppsamling att börja. Varje försöksperson kommer att få en standardfrukost (se FCA-dietavsnittet) som kommer att innehålla cirka 211 mg kalcium och 45 IE vitamin D. Oral 43Ca kommer att administreras efter att patienten har druckit mjölken. 1,9 ml kommer att tas från en steril 43Ca (kalciumklorid) injektionsflaska med en spruta och kommer att injiceras i 4 uns destillerat vatten. Försökspersonen kommer att dricka ett glas vatten. Glaset kommer att sköljas två gånger med 4 uns destillerat vatten och försökspersonen kommer att dricka varje sköljning.

2,7 ml 42Ca kommer att tas upp från en steril 42Ca (kalciumklorid) injektionsflaska med en steril injektionsspruta. Lösningen kommer att injiceras i patienten intravenöst med en IV-kateter och spolas med 5 ml normal koksaltlösning. Det intravenösa kalciumet kommer att infunderas inom 30 minuter efter intag av oralt kalcium.

Försökspersonen kommer att skrivas ut från det kliniska forskningscentret och kommer att fortsätta med sin 24-timmars urininsamling. Följande morgon kommer försökspersonen att lämna tillbaka 24-timmarsurinsamlingen till forskningskliniken. Försökspersonen kommer att rekommenderas att inte äta på minst 4 timmar efter frukostmåltiden.