Tumornekrosefaktor reducerer vitamin D-afhængig calciumabsorption

D-vitamin er vigtigt for opretholdelsen af ​​normal calciumhomeostase ved at forbedre effektiviteten af ​​calciumabsorption fra tyndtarmen. Effektiviteten af ​​calciumabsorption er nedsat med aldring, overgangsalder og andre inflammatoriske tilstande. Forsøgspersoner, der har lav tarmabsorption af calcium, er i risiko for at udvikle osteoporose og frakturer. Tidlige data tyder på, at patienter med reumatoid arthritis (RA) og Crohns sygdom synes at have nedsat calciumabsorption. Patienter med RA og Crohns sygdom har forhøjede niveauer af TNFα i lokale væv og systemisk, hvilket kan forårsage resistens over for vitamin D-afhængig calciumabsorption.

For nylig er en ny vitamin D-afhængig calciumkanal, der er vigtig for calciumabsorption, blevet opdaget i tyndtarmen kaldet Transient Receptor Potential Vallinoid type 6 (TRPV6). Vi har nogle prækliniske data hos rotter, der tyder på, at TNFα har en rolle i at hæmme ekspressionen af ​​dette protein ved at mindske induktionen af ​​dette protein som reaktion på D-vitaminbehandling.

HYPOTESE:

Personer med sygdomstilstande, der resulterer i forhøjet TNFα, har D-vitaminresistens og manglende evne til at øge calciumabsorptionen med stigende koncentrationer af calcitriol.

STUDERE DESIGN:

Emner: Undersøgelsen vil blive udført på Emory GCRC/Emory Clinic og VA klinisk forskningscenter. Studiedeltagere vil blive rekrutteret fra Atlanta Veterans Administration Medical Center (VAMC) og Emory Clinics til deltagelse i undersøgelsen i henhold til følgende inklusions- og eksklusionskriterier

Inkludering: Mænd i alderen 18 til 50 år, historie med Crohns sygdom eller leddegigt (tilfælde) eller raske personer (kontroller)

Udelukkelse: Individer, der allerede tager aktiveret D-vitamin medicin såsom calcitriol, Zemplar®, Hectoral®, D-vitaminmangel defineret som 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, postmenopausale kvinder (fravær af menstruation i mere end 6 måneder i historien eller FSH-niveau >20), anamnese med nefrolithiasis, anamnese med hypercalcæmi eller hypercalciuri, kort tarmsygdom, brug af glukokortikoid, brug af osteoporosemedicin (bisphosphonat, calcitonin eller teriparatid), kronisk nyresygdom (beregnet GFR <60 ml/min/1,73) m2), anamnese med hyperparathyroidisme (PTH større end øvre normalgrænse) eller hypoparathyroidisme (PTH under nedre normalgrænse)

Procedurer:

Screeningsfase: Casepersoner vil blive identificeret fra reumatologiske og gastroenterologiske klinikker fra VA eller Emory Clinic. Forsøgspersonens læger vil give patienten en brochure over undersøgelsen med undersøgelsesforskerens navn og telefonnummer til kontakt. Der vil også være annoncer i reumatologiske og gastroenterologiske klinikker for at rekruttere forsøgspersoner til undersøgelsen. Kontrolemner vil blive identificeret ved udstationeringer på VA-hospitalet eller på Emory Clinic i udpegede områder til forskningsopslag.

Forsøgspersonen vil tage kontakt til studiepersonalet ved at ringe til nummeret på annoncen eller brochuren. Undersøgelsesforskeren vil forhåndsscreene emnet på telefonen for at se, om emnet er berettiget til at deltage i undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen forbliver kvalificeret, vil forsøgspersonen blive inviteret til VA's kliniske forskningscenter eller Emory GCRC/Emory Clinic for informeret samtykke.

Screeningsbesøg: Undersøgelsesforskeren vil gennemgå inklusions- og eksklusionskriterierne med hvert individ. Hvis forsøgspersonen indvilliger i at deltage i undersøgelsen, vil forsøgspersonen underskrive det informerede samtykke og gennemgå baseline laboratorieundersøgelser for total calcium, parathyreoideahormon (PTH), 25-hydroxyvitamin D, omfattende panel inklusive nyrefunktion, 24-timers urinopsamling for calcium og kreatininclearance. Forsøgspersonerne vil blive rådet til ikke at tage mere end 600 mg calcium dagligt og ikke mere end 400 IE om dagen af ​​vitamin D. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i, hvordan man udfylder en tre-dages maddagbog til fremtidige besøg.

De vil få en tidsplan for at vende tilbage til de følgende besøg.

Besøg #1 (baseline fraktioneret absorption af calcium (FCA)) Forsøgspersoner vil vende tilbage til det kliniske forskningscenter i fastende tilstand til en baseline FCA-test (se specifikke metoder i det følgende afsnit). Forsøgspersoner vil returnere deres tre-dages maddagbog. Forsøgspersonerne vil også få udtaget blod til et omfattende panel, herunder calcium- og nyrefunktion, 1,25-dihydroxyvitamin D, PTH-niveau og serum TNFα. Forsøgspersonerne vil få calcitriol 0,25 mcg PO BID, der skal tages i 7 dage.

Besøg #2 (FCA på lavdosis calcitrol, 0,25 mcg PO BID) Forsøgspersoner vil tage deres morgendosis af calcitriol kl. 8 på dagen for besøg #2. Forsøgspersoner vil komme til klinikken i fastende tilstand. De vil returnere deres 3-dages maddagbog. En gentagelse af FCA vil blive udført. Forsøgspersonerne vil også få udtaget blod til et omfattende panel, herunder calcium- og nyrefunktion, 1,25-dihydroxyvitamin D, PTH-niveau og serum TNFα. Efter at testen er afsluttet, vil forsøgspersonerne blive givet calcitriol 0,50 mcg PO BID, der skal tages i 7 dage. De vil efter planen vende tilbage til det kliniske forskningscenter inden for 20 dage efter en udvaskningsperiode på minimum 7 dage.

Besøg #3 (FCA på højdosis calcitriol, 0,50 mcg PO BID) Forsøgspersoner vil tage deres morgendosis af calcitriol kl. 8 på dagen for besøg #3. Forsøgspersoner vil komme til klinikken i fastende tilstand. De vil returnere deres 3-dages maddagbog. En gentagelse af FCA vil blive udført. Forsøgspersonerne vil også få udtaget blod til et omfattende panel, herunder calcium- og nyrefunktion, 1,25-dihydroxyvitamin D, PTH-niveau og serum TNFα.

Fraktioneret absorption af calcium (FCA) procedure. Forsøgspersonerne kommer til klinikken efter en nats faste. Efter at have tømt den fastende urin, begynder en 24 timers urinopsamling. Hvert forsøgsperson vil modtage en standardmorgenmad (se FCA-diætafsnittet), som vil indeholde ca. 211 mg calcium og 45 IE vitamin D. Oral 43Ca vil blive indgivet, efter at patienten har drukket mælken. 1,9 ml vil blive trukket fra et sterilt 43Ca (calciumchlorid) hætteglas med en sprøjte og vil blive injiceret i 4 ounce destilleret vand. Forsøgspersonen vil drikke et glas vand. Glasset vil blive skyllet to gange med 4 ounce destilleret vand, og forsøgspersonen vil drikke hver skylning.

2,7 ml 42Ca vil blive trukket fra et sterilt 42Ca (calciumchlorid) hætteglas med en steril injektionssprøjte. Opløsningen injiceres i patienten intravenøst ​​med et IV-kateter og skylles med 5 ml normalt saltvand. Det intravenøse calcium vil blive infunderet inden for 30 minutter efter indtagelse af oralt calcium.

Forsøgspersonen vil blive udskrevet fra det kliniske forskningscenter og vil fortsætte med deres 24 timers urinopsamling. Den følgende morgen vil forsøgspersonen returnere 24 timers urinopsamling til forskningsklinikken. Forsøgspersonen vil blive rådet til ikke at spise i mindst 4 timer efter morgenmaden.