Tumornekrosefaktor reduserer vitamin D-avhengig kalsiumabsorpsjon

Vitamin D er viktig for å opprettholde normal kalsiumhomeostase ved å forbedre effektiviteten av kalsiumabsorpsjon fra tynntarmen. Effekten av kalsiumabsorpsjon reduseres med aldring, overgangsalder og andre inflammatoriske tilstander. Personer som har lav tarmabsorpsjon av kalsium er i fare for å utvikle osteoporose og brudd. Tidlige data tyder på at pasienter med revmatoid artritt (RA) og Crohns sykdom ser ut til å ha redusert kalsiumabsorpsjon. Pasienter med RA og Crohns sykdom har forhøyede nivåer av TNFα i lokalt vev og systemisk, noe som kan forårsake resistens mot vitamin D-avhengig kalsiumabsorpsjon.

Nylig har en ny vitamin D-avhengig kalsiumkanal som er viktig for kalsiumabsorpsjon blitt oppdaget i tynntarmen kalt Transient Receptor Potential Vallinoid type 6 (TRPV6). Vi har noen pre-kliniske data hos rotter som tyder på at TNFα har en rolle i å hemme uttrykket av dette proteinet ved å redusere induksjonen av dette proteinet som respons på vitamin D-behandling.

HYPOTESE:

Personer med sykdomstilstander som resulterer i forhøyet TNFα har vitamin D-resistens og manglende evne til å øke kalsiumabsorpsjonen med økende konsentrasjoner av kalsitriol.

STUDERE DESIGN:

Emner: Studien vil bli utført ved Emory GCRC/Emory Clinic og VA klinisk forskningssenter. Studiedeltakere vil bli rekruttert fra Atlanta Veterans Administration Medical Center (VAMC) og Emory Clinics for deltakelse i studien i henhold til følgende inkluderings- og eksklusjonskriterier

Inkludering: menn i alderen 18 til 50 år, historie med Crohns sykdom eller revmatoid artritt (tilfeller) eller friske individer (kontroller)

Ekskludering: Personer som allerede tar aktiverte vitamin D-medisiner som kalsitriol, Zemplar®, Hectoral®, vitamin D-mangel definert som 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, postmenopausale kvinner (fravær av menstruasjon i mer enn 6 måneder etter historie) eller FSH-nivå >20), historie med nefrolithiasis, historie med hyperkalsemi eller hyperkalsiuri, kort tarmsykdom, bruk av glukokortikoid, bruk av osteoporosemedisin (bisfosfonat, kalsitonin eller teriparatid), kronisk nyresykdom (beregnet GFR <60 ml/min/1,73) m2), hyperparatyreose i anamnesen (PTH større enn øvre normalgrense) eller hypoparatyreose (PTH under nedre normalgrense)

Prosedyrer:

Screeningfase: Casepersoner vil bli identifisert fra revmatologiske og gastroenterologiske klinikker fra VA eller Emory Clinic. Forsøkspersonens leger vil gi pasienten en brosjyre av studien med studieforskerens navn og telefonnummer til kontakt. Det vil også bli annonsert i Revmatologiske og Gastroenterologiske klinikker for å rekruttere emner til studiet. Kontrollemner vil bli identifisert ved oppslag på VA-sykehuset eller ved Emory Clinic i utpekte områder for forskningsoppslag.

Forsøkspersonen vil ta kontakt med studiepersonellet ved å ringe nummeret på annonsen eller brosjyren. Studieutforskeren vil forhåndsscreene emnet på telefonen for å se om emnet er kvalifisert for å delta i studien. Hvis forsøkspersonen fortsatt er kvalifisert, vil forsøkspersonen bli invitert til VA klinisk forskningssenter eller Emory GCRC/Emory Clinic for informert samtykke.

Screeningbesøk: Undersøkeren vil gjennomgå inkluderings- og eksklusjonskriteriene med hvert enkelt individ. Hvis forsøkspersonen godtar å delta i studien, vil forsøkspersonen signere det informerte samtykket og gjennomgå baseline laboratorieundersøkelser for totalt kalsium, parathyroidhormon (PTH), 25-hydroksyvitamin D, omfattende panel inkludert nyrefunksjon, 24-timers urininnsamling for kalsium og kreatininclearance. Forsøkspersonene vil bli bedt om å ta ikke mer enn 600 mg kalsium daglig og ikke mer enn 400 IE daglig vitamin D. Forsøkspersonene vil bli instruert i hvordan de skal fylle ut en tredagers matdagbok for fremtidige besøk.

De vil få en tidsplan for å komme tilbake for følgende besøk.

Besøk #1 (baseline fraksjonert absorpsjon av kalsium (FCA)) Forsøkspersonene vil returnere til det kliniske forskningssenteret i fastende tilstand for en baseline FCA-test (se spesifikke metoder i følgende avsnitt). Forsøkspersonene vil returnere sin tredagers matdagbok. Forsøkspersonene vil også få tatt blod for et omfattende panel, inkludert kalsium- og nyrefunksjon, 1,25-dihydroksyvitamin D, PTH-nivå og serum-TNFα. Forsøkspersonene vil få kalsitriol 0,25 mcg PO BID som skal tas i 7 dager.

Besøk nr. 2 (FCA på lavdose kalsitrol, 0,25 mcg PO BID) Forsøkspersonene vil ta sin morgendose av kalsitriol kl. 08.00 på dagen for besøk nr. 2. Forsøkspersonene vil komme til klinikken i fastende tilstand. De vil returnere 3-dagers matdagbokposter. En gjentatt FCA vil bli utført. Forsøkspersonene vil også få tatt blod for et omfattende panel, inkludert kalsium- og nyrefunksjon, 1,25-dihydroksyvitamin D, PTH-nivå og serum-TNFα. Etter at testen er fullført, vil forsøkspersonene få kalsitriol 0,50 mcg PO BID som skal tas i 7 dager. De vil etter planen returnere til det kliniske forskningssenteret innen 20 dager etter en utvaskingsperiode på minimum 7 dager.

Besøk nr. 3 (FCA på høydose kalsitriol, 0,50 mcg PO BID) Forsøkspersonene vil ta sin morgendose av kalsitriol kl. 08.00 på dagen for besøk nr. 3. Forsøkspersonene vil komme til klinikken i fastende tilstand. De vil returnere 3-dagers matdagbokposter. En gjentatt FCA vil bli utført. Forsøkspersonene vil også få tatt blod for et omfattende panel, inkludert kalsium- og nyrefunksjon, 1,25-dihydroksyvitamin D, PTH-nivå og serum-TNFα.

Fraksjonert absorpsjon av kalsium (FCA) prosedyre. Forsøkspersonene vil komme til klinikken etter faste over natten. Etter å ha tømt den fastende urinen, vil en 24-timers urinoppsamling begynne. Hvert forsøksperson vil motta en standard frokost (se FCA diettdelen) som vil inneholde ca. 211 mg kalsium og 45 IE vitamin D. Oral 43Ca vil bli administrert etter at pasienten har drukket melken. 1,9 ml vil bli trukket fra et sterilt 43Ca (kalsiumklorid) hetteglass med en sprøyte og vil bli injisert i 4 unser destillert vann. Personen vil drikke glasset med vann. Glasset vil skylles to ganger med 4 gram destillert vann og personen vil drikke hver skylling.

2,7 ml 42Ca vil bli trukket fra et sterilt 42Ca (kalsiumklorid) hetteglass med en steril hypodermisk sprøyte. Løsningen injiseres intravenøst ​​i pasienten med et IV-kateter og skylles med 5 ml vanlig saltvann. Det intravenøse kalsiumet vil bli infundert innen 30 minutter etter inntak av oralt kalsium.

Personen vil bli utskrevet fra det kliniske forskningssenteret og vil fortsette med 24-timers urininnsamling. Neste morgen vil forsøkspersonen returnere 24-timers urininnsamlingen til forskningsklinikken. Pasienten vil bli anbefalt å ikke spise i minst 4 timer etter frokostmåltidet.