Tuumorinekroositekijä vähentää D-vitamiinista riippuvaa kalsiumin imeytymistä

D-vitamiini on tärkeä kalsiumin normaalin homeostaasin ylläpitämiselle parantamalla kalsiumin imeytymistä ohutsuolesta. Kalsiumin imeytymisen tehokkuus heikkenee ikääntymisen, vaihdevuosien ja muiden tulehdustilojen myötä. Koehenkilöillä, joilla on alhainen kalsiumin imeytyminen suolistosta, on riski saada osteoporoosi ja murtumia. Varhaiset tiedot viittaavat siihen, että nivelreumaa (RA) ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla kalsiumin imeytyminen näyttää heikentyneen. Potilailla, joilla on nivelreuma ja Crohnin tauti, on kohonnut TNFa-taso paikallisissa kudoksissa ja systeemisesti, mikä saattaa aiheuttaa vastustuskykyä D-vitamiinista riippuvaiselle kalsiumin imeytymiselle.

Äskettäin ohutsuolesta on löydetty uusi D-vitamiinista riippuvainen kalsiumin imeytymiselle tärkeä kalsiumkanava, nimeltään Transient Receptor Potential Vallinoid type 6 (TRPV6). Meillä on joitakin esikliinisiä tietoja rotista, jotka viittaavat siihen, että TNFa:lla on rooli tämän proteiinin ilmentymisen estämisessä vähentämällä tämän proteiinin induktiota vasteena D-vitamiinihoidolle.

HYPOTEESI:

Potilailla, joilla on sairauksia, jotka johtavat kohonneeseen TNFa:aan, on D-vitamiiniresistenssi ja kyvyttömyys lisätä kalsiumin imeytymistä kalsitriolipitoisuuksien kasvaessa.

SUUNNITTELU:

Aiheet: Tutkimus suoritetaan Emory GCRC/Emory Clinicissä ja VA kliinisessä tutkimuskeskuksessa. Tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan Atlanta Veterans Administration Medical Centeristä (VAMC) ja Emory Clinicsistä osallistumaan tutkimukseen seuraavien osallistumis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti

Mukaan lukien: Miehet, 18–50-vuotiaat, Crohnin tauti tai nivelreuma (tapaukset) tai terveet henkilöt (kontrollit)

Poissuljettu: Koehenkilöt, jotka käyttävät jo aktivoituja D-vitamiinilääkkeitä, kuten kalsitriolia, Zemplaria®, Hectoralia®, D-vitamiinin puutos määritelty 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, postmenopausaaliset naiset (kuukautisten poissaolo yli 6 kuukautta historian perusteella tai FSH-taso >20), munuaiskivitauti, hyperkalsemia tai hyperkalsiuria, lyhyt suolen sairaus, glukokortikoidien käyttö, osteoporoosilääkitys (bisfosfonaatti, kalsitoniini tai teriparatidi), krooninen munuaissairaus (laskettu GFR <60 ml/min/1,73) m2), aiempi hyperparatyreoosi (PTH suurempi kuin normaalin yläraja) tai hypoparatyreoosi (PTH alle normaalin alarajan)

Toimenpiteet:

Seulontavaihe: Tapauksen kohteet tunnistetaan VA:n tai Emory Clinicin reumatologian ja gastroenterologian klinikoilta. Tutkittavan lääkärit antavat potilaalle tutkimuksesta esitteen, jossa on tutkimuksen tutkijan nimi ja puhelinnumero. Reuma- ja gastroenterologian klinikoilla julkaistaan ​​myös ilmoituksia tutkittavien rekrytoimiseksi tutkimukseen. Kontrollikohteet tunnistetaan lähettämällä VA-sairaalaan tai Emory Cliniciin tutkimuslähetyksille osoitetuille alueille.

Koehenkilö ottaa yhteyden opintohenkilökuntaan soittamalla ilmoituksessa tai esitteessä olevaan numeroon. Tutkimustutkija esiseuloi kohteen puhelimessa nähdäkseen, onko tutkittava oikeutettu osallistumaan tutkimukseen. Jos tutkittava on edelleen kelvollinen, koehenkilö kutsutaan VA:n kliiniseen tutkimuskeskukseen tai Emory GCRC/Emory Cliniciin tietoisen suostumuksen saamiseksi.

Seulontakäynti: Tutkimustutkija tarkastelee sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit jokaisen koehenkilön kohdalla. Jos koehenkilö suostuu osallistumaan tutkimukseen, koehenkilö allekirjoittaa tietoisen suostumuksen ja käy läpi laboratoriotutkimukset kokonaiskalsiumin, lisäkilpirauhashormonin (PTH), 25-hydroksi-D-vitamiinin, kattavan paneelin, joka sisältää munuaisten toiminnan, 24 tunnin virtsankeräyksen kalsiumille. ja kreatiniinipuhdistuma. Koehenkilöitä neuvotaan ottamaan enintään 600 mg kalsiumia päivässä ja enintään 400 IU päivässä D-vitamiinia. Koehenkilöitä opastetaan kolmen päivän ruokapäiväkirjan täyttämisessä tulevia käyntejä varten.

Heille annetaan aikataulu palaamisesta seuraaville vierailuille.

Vierailu 1 (kalsiumin murtoabsorptio (FCA)) Koehenkilöt palaavat kliiniseen tutkimuskeskukseen paastotilassa FCA-perustestiä varten (katso erityiset menetelmät seuraavassa osiossa). Koehenkilöt palauttavat kolmen päivän ruokapäiväkirjansa. Koehenkilöiltä otetaan myös verinäyte kattavaa paneelia varten, joka sisältää kalsiumin ja munuaisten toiminnan, 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin, PTH-tason ja seerumin TNFα:n. Koehenkilöille annetaan kalsitriolia 0,25 mikrogrammaa PO BID 7 päivän ajan.

Vierailu 2 (FCA pieniannoksisella kalsitrolia, 0,25 mcg PO BID) Koehenkilöt ottavat aamuannoksensa kalsitriolia klo 8. käyntipäivänä. Koehenkilöt tulevat klinikalle paastotilassa. He palauttavat kolmen päivän ruokapäiväkirjansa. Toistuva FCA suoritetaan. Koehenkilöiltä otetaan myös verinäyte kattavaa paneelia varten, joka sisältää kalsiumin ja munuaisten toiminnan, 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin, PTH-tason ja seerumin TNFα:n. Kun testi on suoritettu, koehenkilöille annetaan kalsitriolia 0,50 mikrogrammaa PO BID 7 päivän ajan. Heidän on määrä palata kliiniseen tutkimuskeskukseen 20 päivän kuluessa vähintään 7 päivän pesujakson jälkeen.

Vierailu 3 (FCA suurella kalsitriolin annoksella, 0,50 mcg PO BID) Koehenkilöt ottavat aamuannoksensa kalsitriolia klo 8. käyntipäivänä. Koehenkilöt tulevat klinikalle paastotilassa. He palauttavat kolmen päivän ruokapäiväkirjansa. Toistuva FCA suoritetaan. Koehenkilöiltä otetaan myös verinäyte kattavaa paneelia varten, joka sisältää kalsiumin ja munuaisten toiminnan, 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin, PTH-tason ja seerumin TNFα:n.

Kalsiumin murtoabsorptio (FCA) -menettely Koehenkilöt tulevat klinikalle yön yli paaston jälkeen. Paastovirtsan tyhjentämisen jälkeen alkaa 24 tunnin virtsankeräys. Jokainen koehenkilö saa tavallisen aamiaisen (katso FCA-ruokavalio-osio), joka sisältää noin 211 mg kalsiumia ja 45 IU D-vitamiinia. Suun kautta 43Ca annetaan sen jälkeen, kun potilas on juonut maidon. 1,9 ml otetaan steriilistä 43Ca (kalsiumkloridi) injektiopullosta ruiskulla ja ruiskutetaan 4 unssiin tislattua vettä. Kohde juo lasin vettä. Lasi huuhdellaan kahdesti 4 unssilla tislattua vettä ja kohde juo jokaisen huuhtelun.

2,7 ml 42Ca otetaan steriilistä 42Ca (kalsiumkloridi) injektiopullosta steriilillä hypodermisellä ruiskulla. Liuos ruiskutetaan potilaaseen suonensisäisesti IV-katetrin avulla ja huuhdellaan 5 ml:lla normaalia suolaliuosta. Suonensisäinen kalsium infusoidaan 30 minuutin kuluessa suun kautta otetun kalsiumin nauttimisesta.

Tutkittavat kotiutetaan kliinisestä tutkimuskeskuksesta ja jatkavat 24 tunnin virtsankeruuaan. Seuraavana aamuna koehenkilö palauttaa 24 tunnin virtsan keräyksen tutkimusklinikalle. Potilasta neuvotaan olemaan syömättä vähintään 4 tuntia aamiaisaterian jälkeen.