Czynnik martwicy nowotworu zmniejsza wchłanianie wapnia zależne od witaminy D

Witamina D jest ważna dla utrzymania prawidłowej homeostazy wapnia poprzez poprawę efektywności wchłaniania wapnia z jelita cienkiego. Skuteczność wchłaniania wapnia zmniejsza się wraz z wiekiem, menopauzą i innymi stanami zapalnymi. Pacjenci z niskim wchłanianiem wapnia w jelitach są narażeni na ryzyko rozwoju osteoporozy i złamań. Wczesne dane sugerują, że pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i chorobą Leśniowskiego-Crohna wydają się mieć zmniejszone wchłanianie wapnia. Pacjenci z RZS i chorobą Leśniowskiego-Crohna mają podwyższone poziomy TNFα w tkankach miejscowych i ogólnoustrojowych, co może powodować oporność na wchłanianie wapnia zależne od witaminy D.

Ostatnio w jelicie cienkim odkryto nowy kanał wapniowy zależny od witaminy D, ważny dla wchłaniania wapnia, nazwany Transient Receptor Potential Vallinoid type 6 (TRPV6). Mamy pewne dane przedkliniczne dotyczące szczurów, które sugerują, że TNFα odgrywa rolę w hamowaniu ekspresji tego białka poprzez zmniejszanie indukcji tego białka w odpowiedzi na leczenie witaminą D.

HIPOTEZA:

Osobnicy ze stanami chorobowymi, które skutkują podwyższonym poziomem TNFα, mają oporność na witaminę D i niezdolność do zwiększania wchłaniania wapnia wraz ze wzrostem stężenia kalcytriolu.

PROJEKT BADANIA:

Uczestnicy: Badanie zostanie przeprowadzone w ośrodku badań klinicznych Emory GCRC/Emory Clinic i VA. Uczestnicy badania będą rekrutowani z Atlanta Veterans Administration Medical Center (VAMC) i Emory Clinics do udziału w badaniu zgodnie z następującymi kryteriami włączenia i wyłączenia

Obejmuje: Mężczyźni w wieku od 18 do 50 lat, z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub reumatoidalnym zapaleniem stawów w wywiadzie (przypadki) lub osoby zdrowe (grupa kontrolna)

Wykluczenie: osoby już przyjmujące leki z aktywowaną witaminą D, takie jak kalcytriol, Zemplar®, Hectoral®, niedobór witaminy D zdefiniowany jako 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, kobiety po menopauzie (brak miesiączki przez ponad 6 miesięcy w historii) lub poziom FSH >20), kamica nerkowa w wywiadzie, hiperkalcemia lub hiperkalciuria w wywiadzie, choroba krótkiego jelita, stosowanie glikokortykosteroidów, stosowanie leków na osteoporozę (bisfosfoniany, kalcytonina lub teryparatyd), przewlekła choroba nerek (obliczony GFR <60 ml/min/1,73 m2), nadczynność przytarczyc w wywiadzie (PTH powyżej górnej granicy normy) lub niedoczynność przytarczyc (PTH poniżej dolnej granicy normy)

Procedury:

Faza przesiewowa: Osoby badane zostaną zidentyfikowane z klinik reumatologii i gastroenterologii z kliniki VA lub Emory. Lekarze danej osoby przekażą pacjentowi broszurę dotyczącą badania z nazwiskiem i numerem telefonu badacza, z którym należy się skontaktować. W poradniach reumatologii i gastroenterologii pojawią się również ogłoszenia o rekrutacji osób do badań. Osoby kontrolne zostaną zidentyfikowane na podstawie stanowisk w szpitalu VA lub w klinice Emory w wyznaczonych obszarach dla stanowisk badawczych.

Osoba badana zainicjuje kontakt z personelem badania, dzwoniąc pod numer podany w ogłoszeniu lub broszurze. Badacz przeprowadzi wstępną rozmowę telefoniczną z uczestnikiem, aby sprawdzić, czy kwalifikuje się on do udziału w badaniu. Jeśli pacjent nadal się kwalifikuje, zostanie zaproszony do centrum badań klinicznych VA lub Emory GCRC/Emory Clinic w celu uzyskania świadomej zgody.

Wizyta przesiewowa: Badacz dokona przeglądu kryteriów włączenia i wyłączenia każdego uczestnika. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział w badaniu, podpisze świadomą zgodę i przejdzie podstawowe badania laboratoryjne wapnia całkowitego, parathormonu (PTH), 25-hydroksywitaminy D, kompleksowy panel obejmujący czynność nerek, 24-godzinną zbiórkę moczu na wapń i klirens kreatyniny. Pacjentom doradza się przyjmowanie nie więcej niż 600 mg wapnia dziennie i nie więcej niż 400 IU dziennie witaminy D. Badani zostaną poinstruowani, jak wypełnić trzydniowy dzienniczek żywieniowy na przyszłe wizyty.

Otrzymają harmonogram powrotu na kolejne wizyty.

Wizyta nr 1 (wyjściowe ułamkowe wchłanianie wapnia (FCA)) Pacjenci wrócą do centrum badań klinicznych na czczo w celu wykonania podstawowego testu FCA (patrz konkretne metody w następnej sekcji). Badani zwrócą swoje trzydniowe dzienniki żywieniowe. Osobnikom zostanie również pobrana krew do kompleksowego panelu, w tym wapnia i funkcji nerek, 1,25-dihydroksywitaminy D, poziomu PTH i TNFα w surowicy. Osobnicy otrzymają kalcytriol 0,25 mcg PO BID przez 7 dni.

Wizyta nr 2 (FCA na małej dawce kalcytrolu, 0,25 mcg PO BID) Pacjenci przyjmą poranną dawkę kalcytriolu o 8 rano w dniu wizyty nr 2. Pacjenci będą przychodzić do kliniki na czczo. Zwrócą swoje zapisy z 3-dniowego dziennika żywności. Zostanie przeprowadzone powtórne FCA. Osobnikom zostanie również pobrana krew do kompleksowego panelu, w tym wapnia i funkcji nerek, 1,25-dihydroksywitaminy D, poziomu PTH i TNFα w surowicy. Po zakończeniu testu badani otrzymają kalcytriol 0,50 mcg PO BID przez 7 dni. Planowany jest ich powrót do ośrodka badań klinicznych w ciągu 20 dni po co najmniej 7-dniowym okresie wymywania.

Wizyta nr 3 (FCA na wysokiej dawce kalcytriolu, 0,50 mcg PO BID) Pacjenci przyjmą poranną dawkę kalcytriolu o godzinie 8 rano w dniu wizyty nr 3. Pacjenci będą przychodzić do kliniki na czczo. Zwrócą swoje zapisy z 3-dniowego dziennika żywności. Zostanie przeprowadzone powtórne FCA. Osobnikom zostanie również pobrana krew do kompleksowego panelu, w tym wapnia i funkcji nerek, 1,25-dihydroksywitaminy D, poziomu PTH i TNFα w surowicy.

Procedura frakcyjnej absorpcji wapnia (FCA) Pacjenci zgłaszają się do kliniki po całonocnym poście. Po oddaniu moczu na czczo rozpocznie się 24-godzinna zbiórka moczu. Każdy pacjent otrzyma standardowe śniadanie (patrz sekcja Dieta FCA), które będzie zawierało około 211 mg wapnia i 45 IU witaminy D. Doustnie 43Ca zostanie podane po wypiciu mleka przez pacjenta. 1,9 ml zostanie pobrane ze sterylnej fiolki 43Ca (chlorek wapnia) za pomocą strzykawki i wstrzyknięte do 4 uncji wody destylowanej. Podmiot wypije szklankę wody. Szklanka zostanie przepłukana dwukrotnie 4 uncjami wody destylowanej, a pacjent wypije za każdym razem.

2,7 ml 42Ca zostanie pobrane ze sterylnej fiolki zawierającej 42Ca (chlorek wapnia) sterylną strzykawką podskórną. Roztwór zostanie wstrzyknięty pacjentowi dożylnie przez cewnik dożylny i przepłukany 5 ml normalnej soli fizjologicznej. Dożylny wapń zostanie podany w infuzji w ciągu 30 minut od przyjęcia doustnego wapnia.

Pacjent zostanie wypisany z ośrodka badań klinicznych i będzie kontynuował całodobową zbiórkę moczu. Następnego ranka pacjent zwróci 24-godzinną zbiórkę moczu do kliniki badawczej. Osobnik zostanie poinformowany, aby nie jadł przez co najmniej 4 godziny po posiłku śniadaniowym.