종양 괴사 인자는 비타민 D 의존성 칼슘 흡수를 감소시킵니다

비타민 D는 소장에서 칼슘 흡수의 효능을 향상시켜 정상적인 칼슘 항상성을 유지하는 데 중요합니다. 칼슘 흡수의 효능은 노화, 폐경 및 기타 염증 상태에 따라 감소합니다. 장내 칼슘 흡수율이 낮은 피험자는 골다공증 및 골절이 발생할 위험이 있습니다. 초기 데이터는 류마티스 관절염(RA) 및 크론병 환자가 칼슘 흡수가 감소한 것으로 나타났음을 시사합니다. RA 및 크론병 환자는 국소 조직 및 전신에서 TNFα 수치가 높아 비타민 D 의존성 칼슘 흡수에 대한 저항성을 유발할 수 있습니다.

최근 칼슘 흡수에 중요한 새로운 비타민 D 의존성 칼슘 채널이 TRPV6(Transient Receptor Potential Vallinoid type 6)라고 불리는 소장에서 발견되었습니다. 우리는 TNFα가 비타민 D 치료에 대한 반응으로 이 단백질의 유도를 감소시킴으로써 이 단백질의 발현을 억제하는 역할을 한다는 것을 시사하는 몇 가지 전임상 데이터를 쥐에 가지고 있습니다.

가설:

상승된 TNFα를 초래하는 질병 상태를 가진 피험자는 비타민 D 저항성을 가지며 칼시트리올 농도 증가에 따라 칼슘 흡수를 증가시킬 수 없습니다.

연구 설계:

대상: 연구는 Emory GCRC/Emory Clinic 및 VA 임상 연구 센터에서 수행됩니다. 연구 참가자는 다음 포함 및 제외 기준에 따라 연구 참여를 위해 Atlanta Veterans Administration Medical Center(VAMC) 및 Emory Clinics에서 모집됩니다.

포함: 18세에서 50세 사이의 남성, 크론병 또는 류마티스 관절염의 병력(사례) 또는 건강한 개인(대조군)

제외: calcitriol, Zemplar®, Hectoral®, 25(OH)D ≤ 20 ng/ml로 정의되는 비타민 D 결핍증과 같은 활성화된 비타민 D 약물을 이미 복용하고 있는 피험자, 폐경 후 여성(이력상 6개월 이상 월경이 없는 경우) 또는 FSH 수치 >20), 신결석 병력, 고칼슘혈증 또는 고칼슘뇨 병력, 단장 질환, 글루코코르티코이드 사용, 골다공증 약물(비스포스포네이트, 칼시토닌 또는 테리파라타이드) 사용, 만성 신장 질환(계산된 GFR < 60 ml/min/1.73 m2), 부갑상선기능항진증(PTH가 정상 상한보다 큼) 또는 부갑상선기능저하증(PTH가 정상 하한보다 낮음)의 병력

절차:

스크리닝 단계: 사례 대상은 VA 또는 Emory Clinic의 류마티스 및 위장병 클리닉에서 식별됩니다. 피험자의 의사는 연구 조사자의 이름과 연락할 전화번호가 포함된 연구 브로셔를 환자에게 줄 것입니다. 연구 대상자를 모집하기 위해 류마티스내과 및 소화기내과 클리닉에도 광고가 있을 것입니다. 통제 피험자는 VA 병원 또는 Emory Clinic의 지정된 연구 게시물 영역에 게시되어 식별됩니다.

피험자는 광고 또는 브로셔에 있는 번호로 전화를 걸어 연구 담당자와 연락을 시작할 것입니다. 연구 조사자는 피험자가 연구에 참가할 자격이 있는지 확인하기 위해 피험자를 전화로 사전 선별할 것입니다. 피험자가 자격이 있는 경우, 피험자는 정보에 입각한 동의를 위해 VA 임상 연구 센터 또는 Emory GCRC/Emory Clinic에 초대됩니다.

스크리닝 방문: 연구 조사자는 각 피험자와 함께 포함 및 제외 기준을 검토할 것입니다. 피험자가 연구 참여에 동의하는 경우, 피험자는 정보에 입각한 동의서에 서명하고 총칼슘, 부갑상선 호르몬(PTH), 25-하이드록시비타민 D, 신장 기능을 포함한 종합 패널, 칼슘에 대한 24시간 소변 수집에 대한 기본 실험실 조사를 받게 됩니다. 및 크레아티닌 클리어런스. 피험자는 매일 600mg 이하의 칼슘과 400IU 이하의 비타민 D를 섭취하도록 조언받을 것입니다. 피험자는 향후 방문을 위해 3일 음식 일기를 작성하는 방법에 대해 지시를 받을 것입니다.

그들은 다음 방문을 위해 돌아올 일정을 받게 될 것입니다.

방문 #1(칼슘(FCA)의 베이스라인 부분 흡수) 피험자는 베이스라인 FCA 테스트를 위해 공복 상태로 임상 연구 센터로 돌아갑니다(다음 섹션의 구체적인 방법 참조). 피험자는 3일간의 음식 일기를 반환합니다. 피험자는 또한 칼슘 및 신장 기능, 1,25-디하이드록시비타민 D, PTH 수치 및 혈청 TNFα를 포함한 포괄적인 패널을 위해 혈액을 채취합니다. 피험자들은 칼시트리올 0.25 mcg PO BID를 7일 동안 복용하게 됩니다.

방문 #2(저용량 칼시트롤에 대한 FCA, 0.25mcg PO BID) 피험자는 방문 #2 당일 오전 8시에 아침 용량의 칼시트리올을 복용합니다. 피험자는 금식 상태로 클리닉에 올 것입니다. 3일간의 식단일기를 돌려드립니다. 반복 FCA가 수행됩니다. 피험자는 또한 칼슘 및 신장 기능, 1,25-디하이드록시비타민 D, PTH 수치 및 혈청 TNFα를 포함한 포괄적인 패널을 위해 혈액을 채취합니다. 테스트가 완료된 후 피험자는 calcitriol 0.50 mcg PO BID를 7일 동안 복용하게 됩니다. 이들은 최소 7일 휴약 기간 후 20일 이내에 임상 연구 센터로 복귀할 예정입니다.

방문 #3(고용량 칼시트리올에 대한 FCA, 0.50 mcg PO BID) 피험자는 방문 #3 당일 오전 8시에 아침 복용량의 칼시트리올을 복용합니다. 피험자는 금식 상태로 클리닉에 올 것입니다. 3일간의 식단일기를 돌려드립니다. 반복 FCA가 수행됩니다. 피험자는 또한 칼슘 및 신장 기능, 1,25-디하이드록시비타민 D, PTH 수치 및 혈청 TNFα를 포함한 포괄적인 패널을 위해 혈액을 채취합니다.

칼슘의 부분 흡수(FCA) 절차 피험자는 하룻밤 금식 후 클리닉에 올 것입니다. 공복 소변을 배설한 후 24시간 소변 수집이 시작됩니다. 각 피험자는 약 211mg의 칼슘과 45IU의 비타민 D가 포함된 표준 아침 식사(FCA 다이어트 섹션 참조)를 받습니다. 경구 43Ca는 환자가 우유를 마신 후에 투여됩니다. 멸균 43Ca(염화칼슘) 바이알에서 주사기로 1.9ml를 뽑아 4온스의 증류수에 주입합니다. 피험자는 물 한 잔을 마실 것입니다. 유리잔은 4온스의 증류수로 두 번 헹구고 대상자는 각 헹굼물을 마십니다.

멸균 피하 주사기로 멸균 42Ca(염화칼슘) 바이알에서 42Ca 2.7ml를 채취합니다. 용액은 IV 카테터로 환자에게 정맥 주사하고 5ml의 생리 식염수로 씻어냅니다. 정맥 내 칼슘은 경구 칼슘 섭취 후 30분 이내에 주입됩니다.

피험자는 임상 연구 센터에서 퇴원하고 24시간 소변 수집을 계속합니다. 다음날 아침, 피험자는 24시간 소변 수집을 연구 클리닉에 반환합니다. 피험자는 아침 식사 후 적어도 4시간 동안은 먹지 않도록 권고받을 것입니다.