Faktor nekrotizující nádory snižuje vstřebávání vápníku závislé na vitamínu D

Vitamin D je důležitý pro udržení normální homeostázy vápníku zlepšením účinnosti vstřebávání vápníku z tenkého střeva. Účinnost absorpce vápníku se snižuje se stárnutím, menopauzou a dalšími zánětlivými stavy. Jedinci, kteří mají nízkou střevní absorpci vápníku, jsou ohroženi rozvojem osteoporózy a zlomenin. První údaje naznačují, že pacienti s revmatoidní artritidou (RA) a Crohnovou chorobou mají zřejmě sníženou absorpci vápníku. Pacienti s RA a Crohnovou chorobou mají zvýšené hladiny TNFα v lokálních tkáních a systémově, což může způsobovat rezistenci vůči vstřebávání vápníku závislé na vitaminu D.

Nedávno byl v tenkém střevě objeven nový vápníkový kanál závislý na vitaminu D důležitý pro vstřebávání vápníku nazvaný Transient Receptor Potential Vallinoid type 6 (TRPV6). Máme nějaké preklinické údaje u potkanů, které naznačují, že TNFa má roli při inhibici exprese tohoto proteinu snížením indukce tohoto proteinu v reakci na léčbu vitaminem D.

HYPOTÉZA:

Subjekty s chorobnými stavy, které vedou ke zvýšenému TNFa, mají rezistenci vůči vitaminu D a neschopnost zvýšit absorpci vápníku se zvyšujícími se koncentracemi kalcitriolu.

STUDOVAT DESIGN:

Předměty: Studie bude provedena na klinice Emory GCRC/Emory Clinic a centru klinického výzkumu VA. Účastníci studie budou rekrutováni z Atlanta Veterans Administration Medical Center (VAMC) a Emory Clinic pro účast ve studii podle následujících kritérií pro zařazení a vyloučení

Zahrnuje: Muži, věk 18 až 50 let, s anamnézou Crohnovy choroby nebo revmatoidní artritidy (případy) nebo zdraví jedinci (kontroly)

Vyloučení: Subjekty, které již užívají léky s aktivovaným vitamínem D, jako je kalcitriol, Zemplar®, Hectoral®, nedostatek vitamínu D definovaný jako 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, ženy po menopauze (absence menstruace delší než 6 měsíců v anamnéze nebo hladina FSH > 20), anamnéza nefrolitiázy, anamnéza hyperkalcémie nebo hyperkalciurie, onemocnění krátkého střeva, užívání glukokortikoidů, užívání léků na osteoporózu (bisfosfonát, kalcitonin nebo teriparatid), chronické onemocnění ledvin (vypočteno GFR <60 ml/min/1,73 m2), anamnéza hyperparatyreózy (PTH větší než horní hranice normy) nebo hypoparatyreózy (PTH pod dolní hranicí normy)

Postupy:

Screeningová fáze: Subjekty s případem budou identifikovány z revmatologických a gastroenterologických klinik z VA nebo Emory Clinic. Lékaři subjektu dají pacientovi brožuru studie se jménem a telefonním číslem výzkumníka studie, na který se má obrátit. Na revmatologické a gastroenterologické klinice budou také zveřejněny inzeráty na nábor subjektů do studie. Kontrolní subjekty budou identifikovány na základě umístění v nemocnici VA nebo na klinice Emory v oblastech určených pro výzkum.

Subjekt zahájí kontakt s personálem studie zavoláním na číslo uvedené v inzerátu nebo brožuře. Vyšetřovatel studie předem provede kontrolu subjektu na telefonu, aby zjistil, zda je subjekt způsobilý pro vstup do studie. Pokud subjekt zůstane způsobilý, bude pozván do centra klinického výzkumu VA nebo Emory GCRC/Emory Clinic k informovanému souhlasu.

Screeningová návštěva: Zkoušející zhodnotí kritéria pro zařazení a vyloučení u každého subjektu. Pokud subjekt souhlasí s účastí ve studii, podepíše informovaný souhlas a podstoupí základní laboratorní vyšetření celkového vápníku, parathormonu (PTH), 25-hydroxyvitamínu D, komplexní panel včetně funkce ledvin, 24hodinový sběr moči na vápník a clearance kreatininu. Subjektům bude doporučeno, aby neužívaly více než 600 mg vápníku denně a ne více než 400 IU vitaminu D denně. Subjekty budou instruovány, jak vyplnit třídenní jídelní deník pro budoucí návštěvy.

Bude jim poskytnut plán návratu na následující návštěvy.

Návštěva č. 1 (základní frakční absorpce vápníku (FCA)) Subjekty se vrátí do centra klinického výzkumu nalačno pro základní test FCA (viz konkrétní metody v následující části). Subjekty vrátí svůj třídenní záznam o jídle. Subjektům bude také odebrána krev pro komplexní panel zahrnující vápník a renální funkce, 1,25-dihydroxyvitamin D, hladinu PTH a sérový TNFa. Subjektům bude podáván kalcitriol 0,25 mcg PO BID po dobu 7 dnů.

Návštěva #2 (FCA na nízké dávce kalcitrolu, 0,25 mcg PO BID) Subjekty si vezmou ranní dávku kalcitriolu v 8 hodin ráno v den návštěvy #2. Subjekty přijdou na kliniku nalačno. Vrátí své 3denní záznamy z deníku jídla. Bude provedeno opakované FCA. Subjektům bude také odebrána krev pro komplexní panel zahrnující vápník a renální funkce, 1,25-dihydroxyvitamin D, hladinu PTH a sérový TNFa. Po dokončení testu bude subjektům podáván kalcitriol 0,50 mcg PO BID, který bude užíván po dobu 7 dnů. Jejich návrat do klinického výzkumného centra bude naplánován do 20 dnů po minimálně 7denním vymývacím období.

Návštěva č. 3 (FCA na vysoké dávce kalcitriolu, 0,50 mcg PO BID) Subjekty si vezmou ranní dávku kalcitriolu v 8 hodin ráno v den návštěvy č. 3. Subjekty přijdou na kliniku nalačno. Vrátí své 3denní záznamy z deníku jídla. Bude provedeno opakované FCA. Subjektům bude také odebrána krev pro komplexní panel zahrnující vápník a renální funkce, 1,25-dihydroxyvitamin D, hladinu PTH a sérový TNFa.

Postup frakční absorpce vápníku (FCA) Subjekty přijdou na kliniku po celonočním hladovění. Po vymočení moči nalačno začne 24hodinový sběr moči. Každý subjekt dostane standardní snídani (viz oddíl FCA dieta), která bude obsahovat přibližně 211 mg vápníku a 45 IU vitamínu D. Orálně 43Ca bude podáván poté, co pacient vypije mléko. 1,9 ml se odebere ze sterilní 43Ca (chlorid vápenatý) injekční stříkačkou a vstříkne se do 4 uncí destilované vody. Subjekt vypije sklenici vody. Sklenice se dvakrát opláchne 4 uncemi destilované vody a subjekt každé opláchnutí vypije.

Ze sterilní injekční lahvičky 42Ca (chlorid vápenatý) bude odebráno 2,7 ml 42Ca sterilní injekční stříkačkou. Roztok bude pacientovi injikován intravenózně pomocí IV katétru a propláchnut 5 ml fyziologického roztoku. Intravenózní vápník bude podán do 30 minut po požití perorálního vápníku.

Subjekt bude propuštěn z klinického výzkumného centra a bude pokračovat v 24hodinovém sběru moči. Následující ráno subjekt vrátí 24hodinový sběr moči na výzkumnou kliniku. Subjektu bude doporučeno nejíst alespoň 4 hodiny po snídani.