O fator de necrose tumoral diminui a absorção de cálcio dependente de vitamina D

A vitamina D é importante para a manutenção da homeostase normal do cálcio, melhorando a eficácia da absorção de cálcio no intestino delgado. A eficácia da absorção de cálcio diminui com o envelhecimento, menopausa e outros estados inflamatórios. Indivíduos com baixa absorção intestinal de cálcio correm risco de desenvolver osteoporose e fraturas. Dados iniciais sugerem que pacientes com artrite reumatóide (AR) e doença de Crohn parecem ter diminuição da absorção de cálcio. Pacientes com AR e doença de Crohn têm níveis elevados de TNFα nos tecidos locais e sistemicamente, o que pode estar causando resistência à absorção de cálcio dependente de vitamina D.

Recentemente, um novo canal de cálcio dependente de vitamina D importante para a absorção de cálcio foi descoberto no intestino delgado chamado Transient Receptor Potencial Vallinóide tipo 6 (TRPV6). Temos alguns dados pré-clínicos em ratos que sugerem que o TNFα tem um papel na inibição da expressão desta proteína diminuindo a indução desta proteína em resposta ao tratamento com vitamina D.

HIPÓTESE:

Indivíduos com condições de doença que resultam em TNFα elevado têm resistência à vitamina D e incapacidade de aumentar a absorção de cálcio com concentrações crescentes de calcitriol.

DESIGN DE ESTUDO:

Sujeitos: O estudo será conduzido no Emory GCRC/Emory Clinic e VA centro de pesquisa clínica. Os participantes do estudo serão recrutados no Atlanta Veterans Administration Medical Center (VAMC) e Emory Clinics para participação no estudo de acordo com os seguintes critérios de inclusão e exclusão

Inclusão: Homens, idade de 18 a 50 anos, história de doença de Crohn ou Artrite Reumatóide (casos) ou indivíduos saudáveis ​​(controles)

Exclusão: Indivíduos que já tomam medicamentos com vitamina D ativada, como calcitriol, Zemplar®, Hectoral®, deficiência de vitamina D definida como 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, mulheres na pós-menopausa (ausência de menstruação por mais de 6 meses pela história ou nível de FSH >20), história de nefrolitíase, história de hipercalcemia ou hipercalciúria, doença do intestino curto, uso de glicocorticóide, uso de medicação para osteoporose (bifosfonato, calcitonina ou teriparatida), doença renal crônica (TFG calculada <60 ml/min/1,73 m2), história de hiperparatireoidismo (PTH maior que o limite superior da normalidade) ou hipoparatireoidismo (PTH abaixo do limite inferior da normalidade)

Procedimentos:

Fase de Triagem: Os indivíduos do caso serão identificados nas clínicas de Reumatologia e Gastroenterologia do VA ou Emory Clinic. Os médicos do sujeito darão ao paciente um folheto do estudo com o nome do investigador do estudo e o número de telefone para contato. Também haverá anúncios nas clínicas de Reumatologia e Gastroenterologia para recrutar sujeitos para o estudo. Os sujeitos de controle serão identificados por postagens no hospital VA ou na Emory Clinic em áreas designadas para postagens de pesquisa.

O sujeito iniciará contato com o pessoal do estudo ligando para o número no anúncio ou folheto. O investigador do estudo irá pré-selecionar o sujeito no telefone para ver se o sujeito é elegível para entrar no estudo. Se o sujeito permanecer elegível, o sujeito será convidado para o centro de pesquisa clínica VA ou Emory GCRC/Emory Clinic para consentimento informado.

Visita de Triagem: O investigador do estudo revisará os critérios de inclusão e exclusão com cada sujeito. Se o sujeito concordar em participar do estudo, ele assinará o consentimento informado e será submetido a investigações laboratoriais basais para cálcio total, hormônio da paratireoide (PTH), 25-hidroxivitamina D, painel abrangente incluindo função renal, coleta de urina de 24 horas para cálcio e depuração de creatinina. Os indivíduos serão aconselhados a não ingerir mais do que 600 mg de cálcio diariamente e não mais do que 400 UI por dia de vitamina D. Os indivíduos serão instruídos sobre como preencher um diário alimentar de três dias para visitas futuras.

Eles receberão um cronograma de retorno para as próximas visitas.

Visita nº 1 (absorção fracionada de cálcio (FCA) na linha de base) Os participantes retornarão ao centro de pesquisa clínica em jejum para um teste de FCA na linha de base (consulte os métodos específicos na seção a seguir). Os indivíduos retornarão seu registro diário alimentar de três dias. Os indivíduos também terão sangue coletado para um painel abrangente, incluindo cálcio e função renal, 1,25-diidroxivitamina D, nível de PTH e TNFα sérico. Os indivíduos receberão calcitriol 0,25 mcg PO BID para ser tomado por 7 dias.

Visita nº 2 (FCA em dose baixa de calcitrol, 0,25 mcg PO BID) Os indivíduos tomarão sua dose matinal de calcitriol às 8h no dia da visita nº 2. Os indivíduos virão à clínica em estado de jejum. Eles retornarão seus registros de diário alimentar de 3 dias. Uma FCA repetida será executada. Os indivíduos também terão sangue coletado para um painel abrangente, incluindo cálcio e função renal, 1,25-diidroxivitamina D, nível de PTH e TNFα sérico. Após a conclusão do teste, os indivíduos receberão calcitriol 0,50 mcg PO BID para serem tomados por 7 dias. Eles serão agendados para retornar ao centro de pesquisa clínica dentro de 20 dias após um período mínimo de 7 dias de washout.

Visita nº 3 (FCA em alta dose de calcitriol, 0,50 mcg PO BID) Os indivíduos tomarão sua dose matinal de calcitriol às 8h no dia da visita nº 3. Os indivíduos virão à clínica em estado de jejum. Eles retornarão seus registros de diário alimentar de 3 dias. Uma FCA repetida será executada. Os indivíduos também terão sangue coletado para um painel abrangente, incluindo cálcio e função renal, 1,25-diidroxivitamina D, nível de PTH e TNFα sérico.

Absorção fracionada de cálcio (FCA) procedimento Os indivíduos virão à clínica após um jejum noturno. Depois de eliminar a urina em jejum, uma coleta de urina de 24 horas será iniciada. Cada indivíduo receberá um café da manhã padrão (consulte a seção de dieta FCA) que conterá aproximadamente 211 mg de cálcio e 45 UI de vitamina D. 43Ca oral será administrado após o paciente ter bebido o leite. 1,9 ml serão retirados de um frasco estéril de 43Ca (cloreto de cálcio) com uma seringa e serão injetados em 4 onças de água destilada. O assunto vai beber o copo de água. O copo será lavado duas vezes com 4 onças de água destilada e o sujeito beberá cada enxágue.

2,7 ml de 42Ca serão retirados de um frasco estéril de 42Ca (cloreto de cálcio) com uma seringa hipodérmica estéril. A solução será injetada no paciente por via intravenosa com um cateter IV e lavada com 5 ml de solução salina normal. O cálcio intravenoso será infundido dentro de 30 minutos após a ingestão do cálcio oral.

O sujeito receberá alta do centro de pesquisa clínica e continuará com a coleta de urina de 24 horas. Na manhã seguinte, o sujeito retornará a coleta de urina de 24 horas para a clínica de pesquisa. O sujeito será aconselhado a não comer por pelo menos 4 horas após a refeição do café da manhã.