Фактор некроза опухоли снижает абсорбцию кальция, зависимую от витамина D

Витамин D важен для поддержания нормального гомеостаза кальция за счет повышения эффективности всасывания кальция в тонком кишечнике. Эффективность всасывания кальция снижается с возрастом, менопаузой и другими воспалительными состояниями. Субъекты с низкой абсорбцией кальция в кишечнике подвержены риску развития остеопороза и переломов. Ранние данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и болезнью Крона, по-видимому, снижена абсорбция кальция. Пациенты с РА и болезнью Крона имеют повышенные уровни TNFα в местных тканях и системно, что может быть причиной резистентности к абсорбции кальция, зависящей от витамина D.

Недавно в тонкой кишке был обнаружен новый зависимый от витамина D кальциевый канал, важный для всасывания кальция, который называется транзиторным рецепторным потенциалом валлиноидного типа 6 (TRPV6). У нас есть некоторые доклинические данные на крысах, чтобы предположить, что TNFα играет роль в ингибировании экспрессии этого белка за счет снижения индукции этого белка в ответ на лечение витамином D.

ГИПОТЕЗА:

Субъекты с болезненными состояниями, которые приводят к повышенному уровню TNFα, имеют резистентность к витамину D и неспособность увеличивать абсорбцию кальция при повышении концентрации кальцитриола.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Субъекты: Исследование будет проводиться в Эмори GCRC/клинике Эмори и центре клинических исследований штата Вирджиния. Участники исследования будут набраны из Медицинского центра администрации ветеранов Атланты (VAMC) и клиник Эмори для участия в исследовании в соответствии со следующими критериями включения и исключения.

Включено: мужчины в возрасте от 18 до 50 лет с болезнью Крона или ревматоидным артритом в анамнезе (случаи) или здоровые люди (контрольная группа).

Исключение: Субъекты, уже принимающие препараты активированного витамина D, такие как кальцитриол, Zemplar®, Hectoral®, дефицит витамина D, определяемый как 25(OH)D ≤ 20 нг/мл, женщины в постменопаузе (отсутствие менструаций более 6 месяцев в анамнезе). или уровень ФСГ >20), нефролитиаз в анамнезе, гиперкальциемия или гиперкальциурия в анамнезе, заболевание короткой кишки, прием глюкокортикоидов, прием препаратов от остеопороза (бисфосфонаты, кальцитонин или терипаратид), хроническое заболевание почек (расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73). m2), гиперпаратиреоз в анамнезе (ПТГ выше верхней границы нормы) или гипопаратиреоз (ПТГ ниже нижней границы нормы)

Процедуры:

Этап скрининга: Субъекты заболевания будут выявлены в клиниках ревматологии и гастроэнтерологии VA или клиники Эмори. Врачи субъекта дадут пациенту брошюру об исследовании с указанием имени исследователя и номера телефона, с которым можно связаться. В клиниках ревматологии и гастроэнтерологии также будет размещена реклама о наборе субъектов для исследования. Субъекты контроля будут идентифицированы путем публикации в больнице VA или в клинике Эмори в специально отведенных местах для исследовательских публикаций.

Субъект инициирует контакт с исследовательским персоналом, позвонив по номеру, указанному в рекламе или брошюре. Исследователь предварительно проверит субъекта по телефону, чтобы узнать, подходит ли он для участия в исследовании. Если субъект по-прежнему имеет право на участие, он будет приглашен в клинический исследовательский центр штата Вирджиния или Эмори GCRC / клинику Эмори для получения информированного согласия.

Визит для скрининга: Исследователь проверит критерии включения и исключения для каждого субъекта. Если субъект соглашается участвовать в исследовании, субъект подписывает информированное согласие и проходит базовые лабораторные исследования на общий кальций, паратиреоидный гормон (ПТГ), 25-гидроксивитамин D, комплексную панель, включая функцию почек, 24-часовой сбор мочи на кальций. и клиренс креатинина. Субъектам будет рекомендовано принимать не более 600 мг кальция в день и не более 400 МЕ в день витамина D. Субъекты будут проинструктированы о том, как заполнять трехдневный дневник питания для будущих посещений.

Им будет предоставлен график возвращения для следующих посещений.

Визит № 1 (базовая фракционная абсорбция кальция (FCA)) Субъекты вернутся в клинический исследовательский центр натощак для проведения базового теста FCA (см. конкретные методы в следующем разделе). Субъекты вернут свои записи дневника питания за три дня. У субъектов также берут кровь для комплексной панели, включая кальций и функцию почек, 1,25-дигидроксивитамин D, уровень ПТГ и сывороточный ФНОα. Субъектам будет даваться кальцитриол 0,25 мкг перорально два раза в день в течение 7 дней.

Визит № 2 (FCA с низкой дозой кальцитрола, 0,25 мкг перорально два раза в день) Субъекты будут принимать утреннюю дозу кальцитриола в 8:00 в день посещения № 2. Субъекты прибудут в клинику натощак. Они вернут свои записи дневника питания за 3 дня. Будет проведена повторная FCA. У субъектов также берут кровь для комплексной панели, включая кальций и функцию почек, 1,25-дигидроксивитамин D, уровень ПТГ и сывороточный ФНОα. После завершения теста испытуемым будет даваться кальцитриол 0,50 мкг перорально два раза в день в течение 7 дней. Планируется, что они вернутся в клинический исследовательский центр в течение 20 дней после минимального 7-дневного периода вымывания.

Визит № 3 (FCA с высокой дозой кальцитриола, 0,50 мкг перорально два раза в день) Субъекты будут принимать утреннюю дозу кальцитриола в 8:00 в день посещения № 3. Субъекты прибудут в клинику натощак. Они вернут свои записи дневника питания за 3 дня. Будет проведена повторная FCA. У субъектов также берут кровь для комплексной панели, включая кальций и функцию почек, 1,25-дигидроксивитамин D, уровень ПТГ и сывороточный ФНОα.

Процедура фракционной абсорбции кальция (FCA) Субъекты приходят в клинику после ночного голодания. После мочеиспускания мочи натощак начнется 24-часовой сбор мочи. Каждый субъект получит стандартный завтрак (см. раздел диеты FCA), который будет содержать примерно 211 мг кальция и 45 МЕ витамина D. Пероральный прием 43Ca будет вводиться после того, как пациент выпьет молоко. 1,9 мл набирают шприцем из стерильного флакона с 43Ca (хлоридом кальция) и вводят в 4 унции дистиллированной воды. Субъект выпьет стакан воды. Стекло будет дважды ополаскиваться 4 унциями дистиллированной воды, и субъект будет пить при каждом ополаскивании.

2,7 мл 42Ca отбирают из стерильного флакона с 42Ca (хлоридом кальция) с помощью стерильного шприца для подкожных инъекций. Раствор вводят пациенту внутривенно с помощью внутривенного катетера и промывают 5 мл физиологического раствора. Внутривенный кальций будет введен в течение 30 минут после перорального приема кальция.

Субъект будет выписан из клинического исследовательского центра и продолжит сбор мочи в течение 24 часов. На следующее утро субъект вернет собранную за 24 часа мочу в исследовательскую клинику. Субъекту будет рекомендовано не есть в течение как минимум 4 часов после завтрака.