El factor de necrosis tumoral disminuye la absorción de calcio dependiente de la vitamina D

La vitamina D es importante para el mantenimiento de la homeostasis normal del calcio al mejorar la eficacia de la absorción de calcio en el intestino delgado. La eficacia de la absorción de calcio disminuye con el envejecimiento, la menopausia y otros estados inflamatorios. Los sujetos que tienen una baja absorción intestinal de calcio corren el riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas. Los primeros datos sugieren que los pacientes con artritis reumatoide (AR) y enfermedad de Crohn parecen tener una menor absorción de calcio. Los pacientes con AR y enfermedad de Crohn tienen niveles elevados de TNFα en los tejidos locales y sistémicamente, lo que puede estar causando resistencia a la absorción de calcio dependiente de la vitamina D.

Recientemente, se ha descubierto en el intestino delgado un nuevo canal de calcio dependiente de la vitamina D, importante para la absorción de calcio, denominado Receptor de Potencial Transitorio Vallinoid tipo 6 (TRPV6). Tenemos algunos datos preclínicos en ratas que sugieren que el TNFα tiene un papel en la inhibición de la expresión de esta proteína al disminuir la inducción de esta proteína en respuesta al tratamiento con vitamina D.

HIPÓTESIS:

Los sujetos con enfermedades que dan como resultado niveles elevados de TNFα tienen resistencia a la vitamina D e incapacidad para aumentar la absorción de calcio con concentraciones crecientes de calcitriol.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Sujetos: El estudio se llevará a cabo en el centro de investigación clínica Emory GCRC/Emory Clinic y VA. Los participantes del estudio serán reclutados del Centro Médico de la Administración de Veteranos de Atlanta (VAMC) y las Clínicas Emory para participar en el estudio de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión y exclusión

Inclusión: hombres, de 18 a 50 años, antecedentes de enfermedad de Crohn o artritis reumatoide (casos) o individuos sanos (controles)

Exclusión: Sujetos que ya toman medicamentos con vitamina D activada como calcitriol, Zemplar®, Hectoral®, deficiencia de vitamina D definida como 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, mujeres posmenopáusicas (ausencia de menstruación durante más de 6 meses por antecedentes). o nivel de FSH >20), antecedentes de nefrolitiasis, antecedentes de hipercalcemia o hipercalciuria, enfermedad del intestino corto, uso de glucocorticoides, uso de medicación para la osteoporosis (bisfosfonato, calcitonina o teriparatida), enfermedad renal crónica (TFG calculada <60 ml/min/1,73 m2), antecedentes de hiperparatiroidismo (PTH superior al límite superior de la normalidad) o hipoparatiroidismo (PTH por debajo del límite inferior de la normalidad)

Procedimientos:

Fase de selección: los sujetos de los casos se identificarán en las clínicas de reumatología y gastroenterología de VA o Emory Clinic. Los médicos del sujeto le darán al paciente un folleto del estudio con el nombre del investigador del estudio y el número de teléfono para contactarlo. También habrá anuncios en las clínicas de Reumatología y Gastroenterología para reclutar sujetos para el estudio. Los sujetos de control se identificarán mediante publicaciones en el hospital VA o en la Clínica Emory en áreas designadas para publicaciones de investigación.

El sujeto iniciará el contacto con el personal del estudio llamando al número que figura en el anuncio o folleto. El investigador del estudio evaluará previamente al sujeto por teléfono para ver si es elegible para participar en el estudio. Si el sujeto sigue siendo elegible, se invitará al sujeto al centro de investigación clínica de VA o Emory GCRC/Emory Clinic para obtener el consentimiento informado.

Visita de selección: el investigador del estudio revisará los criterios de inclusión y exclusión con cada sujeto. Si el sujeto acepta participar en el estudio, firmará el consentimiento informado y se someterá a investigaciones de laboratorio de referencia para calcio total, hormona paratiroidea (PTH), 25-hidroxivitamina D, panel integral que incluye función renal, recolección de orina de 24 horas para calcio y aclaramiento de creatinina. Se aconsejará a los sujetos que no tomen más de 600 mg de calcio al día y no más de 400 UI al día de vitamina D. Se les indicará a los sujetos cómo completar un diario de alimentos de tres días para futuras visitas.

Se les dará un horario para regresar para las siguientes visitas.

Visita n.º 1 (absorción fraccional de calcio (FCA) inicial) Los sujetos regresarán al centro de investigación clínica en ayunas para una prueba FCA inicial (consulte los métodos específicos en la siguiente sección). Los sujetos devolverán su registro diario de alimentos de tres días. A los sujetos también se les extraerá sangre para un panel integral que incluya calcio y función renal, 1,25-dihidroxivitamina D, nivel de PTH y TNFα sérico. Los sujetos recibirán calcitriol 0,25 mcg PO BID durante 7 días.

Visita n.º 2 (FCA en dosis baja de calcitrol, 0,25 mcg PO BID) Los sujetos tomarán su dosis matutina de calcitriol a las 8 am del día de la visita n.º 2. Los sujetos acudirán a la clínica en ayunas. Devolverán sus registros diarios de alimentos de 3 días. Se realizará una FCA repetida. A los sujetos también se les extraerá sangre para un panel integral que incluya calcio y función renal, 1,25-dihidroxivitamina D, nivel de PTH y TNFα sérico. Una vez finalizada la prueba, a los sujetos se les administrará calcitriol 0,50 mcg PO BID durante 7 días. Se programará su regreso al centro de investigación clínica dentro de los 20 días posteriores a un período de lavado mínimo de 7 días.

Visita n.º 3 (FCA en dosis alta de calcitriol, 0,50 mcg PO BID) Los sujetos tomarán su dosis matutina de calcitriol a las 8 am del día de la visita n.º 3. Los sujetos acudirán a la clínica en ayunas. Devolverán sus registros diarios de alimentos de 3 días. Se realizará una FCA repetida. A los sujetos también se les extraerá sangre para un panel integral que incluya calcio y función renal, 1,25-dihidroxivitamina D, nivel de PTH y TNFα sérico.

Procedimiento de absorción fraccional de calcio (FCA) Los sujetos acudirán a la clínica después de un ayuno nocturno. Después de evacuar la orina en ayunas, se iniciará una recolección de orina de 24 horas. Cada sujeto recibirá un desayuno estándar (consulte la sección de dieta FCA) que contendrá aproximadamente 211 mg de calcio y 45 UI de vitamina D. El 43Ca oral se administrará después de que el paciente haya bebido la leche. Se extraerán 1,9 ml de un vial estéril de 43Ca (cloruro de calcio) con una jeringa y se inyectarán en 4 onzas de agua destilada. El sujeto beberá el vaso de agua. El vaso se enjuagará dos veces con 4 onzas de agua destilada y el sujeto beberá cada enjuague.

Se extraerán 2,7 ml de 42Ca de un vial estéril de 42Ca (cloruro de calcio) con una jeringa hipodérmica estéril. La solución se inyectará al paciente por vía intravenosa con un catéter intravenoso y se enjuagará con 5 ml de solución salina normal. El calcio intravenoso se infundirá dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión del calcio oral.

El sujeto será dado de alta del centro de investigación clínica y continuará con su recolección de orina de 24 horas. A la mañana siguiente, el sujeto devolverá la muestra de orina de 24 horas a la clínica de investigación. Se aconsejará al sujeto que no coma durante al menos 4 horas después del desayuno.