肢帯型筋ジストロフィー 2D 型 (LGMD2D) の小児および成人を治療するための遺伝子導入療法

この研究の主な目的は、骨格筋クレアチンキナーゼの制御下での組換えアデノ随伴ウイルス血清型 1 (rAAV1)-ヒト α-サルコグリカン遺伝子 (hαSG) ベクターの α-サルコグリカン欠損被験者への筋肉内投与の安全性の評価です。プロモーター。 二次的な目的は、rAAV1.tMCK.hαSG の投与量を決定することです。 この障害を有する被験者の筋肉において検出可能なレベルのα-サルコグリカンを達成するために必要なベクター.

AAV1 から構築された組換えウイルス ベクターは、tMCK プロモーターから発現するヒト α-サルコグリカン遺伝子を運ぶように変更されています。 この構築物は、実験動物で機能的なα-サルコグリカンタンパク質の産生を開始することが示されています。 この構築物は、臨床障害の実験動物モデルであるα-サルコグリカン ノックアウト マウスのジストロフィー表現型を逆転させることができます。 rAAV1の筋肉内注射は、筋肉の組織学を正常に戻し、筋力を対照のノックアウトマウスを超えるレベルまで増加させますが、野生型マウスと同程度ではありません。

提案されたヒト臨床試験は、rAAV1.tMCK.hαSGの注射による第I相二重盲検無作為化プロトコルです 筋肉への遺伝子ベクター。 LGMD2D（アルファ-サルコグリカン欠乏症）の被験者の2つのコホートは、それぞれ突然変異が証明されており、遺伝子導入を受けます。 各コホートには、最低 3 人の被験者が登録されます。 最初のコホートは、選択された筋肉（短趾伸筋）または個々の患者を考慮してより適切な場合は他の筋肉への2〜6回の別々の注射で、合計1.5 mlの量の研究薬を受け取ります。 1.5 ml の vg。 筋肉の解剖学的正中点を皮膚上で特定し、X の方向に 2 ～ 6 回のベクター注射を行います。 2 番目のコホートは、同じパラダイムに従って筋肉に送達される同じ用量を受け取ります。 各コホートでは、一方の四肢のみが導入遺伝子を含むベクターを受け取り、反対側の四肢にはプラセボが注射されます。 ベクター注入の日、遺伝子導入の4時間前に、患者は静脈内メチルプレドニゾロン2.0 mg / kg（合計1 gmを超えない）を2回連続して朝に繰り返し投与されます。 メチルプレドニゾロンは、炎症反応を引き起こすことが知られている針注射による即時の炎症を軽減するために特別に投与され、抗原提示細胞をベクター送達部位に運ぶことに寄与する可能性があります。 我々は以前に、この治療が遺伝子発現を少なくとも 2 倍増強することを実証しました (ミニジストロフィン遺伝子導入のための BB-IND-12936 の一部として含まれています)。

評価される安全性評価項目には、筋肉生検によって評価されるベクターに対する炎症反応、血液学、血清化学、尿検査、rAAV1 および α-サルコグリカンに対する免疫反応の変化、ならびに報告された病歴および症状の観察が含まれます。 患者は、最初の注入後、次の 2 年間に 10 ～ 12 回のフォローアップ訪問を受けます。