Gentransfertherapie zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 2D (LGMD2D)

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit der intramuskulären Verabreichung von rekombinantem Adeno-assoziiertem Virus Serotyp 1 (rAAV1)-Human-Alpha-Sarkoglykan-Gen (hαSG)-Vektor unter Kontrolle einer Skelettmuskel-Kreatinkinase an Personen mit Alpha-Sarkoglykan-Mangel Promoter. Das sekundäre Ziel ist die Bestimmung der Dosis von rAAV1.tMCK.hαSG Vektor, der erforderlich ist, um einen nachweisbaren Spiegel von Alpha-Sarkoglykan im Muskel von Personen mit dieser Störung zu erreichen.

Ein aus AAV1 konstruierter rekombinanter Virusvektor wurde so verändert, dass er das von einem tMCK-Promotor exprimierte menschliche alpha-Sarkoglykan-Gen trägt. Es wurde gezeigt, dass das Konstrukt die Produktion eines funktionellen Alpha-Sarkoglykan-Proteins in Labortieren initiiert. Dieses Konstrukt kann den dystrophischen Phänotyp in der Alpha-Sarkoglykan-Knockout-Maus, einem Labortiermodell für die klinische Störung, umkehren. Die intramuskuläre Injektion von rAAV1 stellt die normale Muskelhistologie wieder her und erhöht die Muskelkraft auf Niveaus, die die Kontroll-Knockout-Mäuse übersteigen, jedoch nicht im gleichen Maße wie Wildtypmäuse.

Die vorgeschlagene klinische Studie am Menschen ist ein doppelblindes, randomisiertes Phase-I-Protokoll mit Injektion von rAAV1.tMCK.hαSG Genvektor in den Muskel. Zwei Kohorten von Probanden mit LGMD2D (Alpha-Sarkoglykan-Mangel), jeweils mit nachgewiesenen Mutationen, werden einem Gentransfer unterzogen. In jeder Kohorte werden mindestens drei Fächer eingeschrieben. Die erste Kohorte erhält ein Gesamtvolumen von 1,5 ml des Studienwirkstoffs in zwei bis sechs separaten Injektionen in den ausgewählten Muskel (Extensor digitorum brevis) oder einen anderen Muskel, falls dies unter Berücksichtigung des einzelnen Patienten angemessener ist) mit einer Dosis von 3,25 x 10 bis 11 vg in 1,5ml. Der anatomische Mittellinienpunkt des Muskels wird auf der Haut identifiziert und 2 bis 6 Vektorinjektionen werden in X-Richtung verteilt. Die zweite Kohorte erhält die gleiche Dosis, die dem Muskel gemäß dem gleichen Paradigma zugeführt wird. In jeder Kohorte erhält nur eine Extremität einen Vektor mit Transgen, während der gegenüberliegenden Extremität ein Placebo injiziert wird. Am Tag der Vektorinfusion, 4 Stunden vor dem Gentransfer, erhalten die Patienten intravenös Methylprednisolon 2,0 mg/kg (nicht mehr als 1 g insgesamt) mit wiederholten Dosen an zwei aufeinanderfolgenden Morgen. Das Methylprednisolon wird speziell verabreicht, um die unmittelbare Entzündung durch die Nadelinjektion zu verringern, die bekanntermaßen eine Entzündungsreaktion auslöst und dazu beitragen könnte, antigenpräsentierende Zellen an den Ort der Vektorabgabe zu bringen. Wir haben zuvor gezeigt, dass diese Behandlung die Genexpression um mindestens das 2-fache verstärkt (enthalten als Teil von BB-IND-12936 für Minidystrophin-Gentransfer).

Zu bewertende Sicherheitsendpunkte umfassen Entzündungsreaktionen auf den Vektor, wie durch Muskelbiopsie bewertet, und Veränderungen in der Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse, immunologische Reaktionen auf rAAV1 und Alpha-Sarkoglykan sowie berichtete Anamnese und Beobachtungen von Symptomen. Der Patient wird in den nächsten 2 Jahren nach der ersten Infusion 10 bis 12 Nachsorgeuntersuchungen haben.