지대형 근이영양증 유형 2D(LGMD2D)가 있는 어린이 및 성인 치료를 위한 유전자 전달 요법

이 연구의 1차 목적은 골격근 크레아틴 키나제의 조절 하에 재조합 아데노 관련 바이러스 혈청형 1(rAAV1)-인간 알파-사르코글리칸 유전자(hαSG) 벡터의 알파-사르코글리칸 결핍 피험자에 대한 근육내 투여의 안전성을 평가하는 것입니다. 발기인. 2차 목표는 rAAV1.tMCK.hαSG의 용량을 결정하는 것입니다. 이 장애가 있는 피험자의 근육에서 검출 가능한 수준의 알파-사르코글리칸을 달성하는 데 필요한 벡터.

AAV1에서 제작된 재조합 바이러스 벡터는 tMCK 프로모터에서 발현된 인간 알파-사르코글리칸 유전자를 운반하도록 변경되었습니다. 구조물은 실험실 동물에서 기능성 알파-사르코글리칸 단백질의 생산을 개시하는 것으로 나타났습니다. 이 작제물은 임상 장애에 대한 실험실 동물 모델인 알파-사르코글리칸 녹아웃 마우스에서 이영양증 표현형을 역전시킬 수 있습니다. rAAV1의 근육내 주사는 근육 조직학을 정상으로 회복시키고 근력을 대조군 녹아웃 마우스를 초과하는 수준으로 증가시키지만 야생형 마우스와 같은 정도는 아닙니다.

제안된 인간 임상 시험은 rAAV1.tMCK.hαSG를 주입하는 1상 이중 맹검 무작위 프로토콜입니다. 근육에 유전자 벡터. LGMD2D(알파-사르코글리칸 결핍증)를 가진 피험자의 두 코호트, 각각 입증된 돌연변이가 유전자 전달을 받게 됩니다. 각 코호트에는 최소 3명의 피험자가 등록됩니다. 첫 번째 코호트는 선택된 근육(단단한 손가락 신근) 또는 개별 환자를 고려하는 것이 더 적절할 경우 다른 근육에 2~6회 개별 주사로 총 1.5ml 부피의 연구 제제를 3.25 X 10 ~ 11 1.5ml의 vg. 근육의 해부학적 정중선 지점을 피부에서 식별하고 X 방향으로 2~6회의 벡터 주사를 분배합니다. 두 번째 코호트는 동일한 패러다임에 따라 근육에 전달되는 동일한 용량을 받게 됩니다. 각 코호트에서 한쪽 사지에만 이식유전자가 있는 벡터를 투여하고 반대쪽 사지에는 위약을 주사합니다. 벡터 주입 당일, 유전자 전달 4시간 전에 환자는 정맥 내 메틸프레드니솔론 2.0mg/kg(총 1gm을 초과하지 않음)을 2회 연속 아침에 반복 투여합니다. 메틸프레드니솔론은 염증 반응을 일으키는 것으로 알려진 바늘 주사로 인한 즉각적인 염증을 감소시키기 위해 특별히 제공되며 항원 제시 세포를 벡터 전달 부위로 가져오는 데 기여할 수 있습니다. 우리는 이전에 이 치료가 유전자 발현을 적어도 2배 향상시킨다는 것을 입증했습니다(미니디스트로핀 유전자 전달을 위한 BB-IND-12936의 일부로 포함됨).

평가할 안전 종점에는 근육 생검으로 평가한 벡터에 대한 염증 반응, 혈액학, 혈청 화학, 소변 검사, rAAV1 및 알파-사르코글리칸에 대한 면역학적 반응의 변화, 보고된 병력 및 증상 관찰이 포함됩니다. 환자는 초기 주입 후 향후 2년 동안 10~12회의 추적 방문을 받게 됩니다.