Genöverföringsterapi för behandling av barn och vuxna med muskeldystrofi i extremiteter, typ 2D (LGMD2D)

Det primära syftet med denna studie är bedömningen av säkerheten vid intramuskulär administrering till alfa-sarkoglykandefekta försökspersoner av rekombinant adeno-associerat virus serotyp 1 (rAAV1)-human alfa-sarcoglycan gen (hαSG) vektor under kontroll av ett skelettmuskelkreatinkinas promotor. Det sekundära målet är att bestämma dosen av rAAV1.tMCK.hαSG vektor som krävs för att uppnå en detekterbar nivå av alfa-sarkoglykan i muskeln hos patienter med denna störning.

En rekombinant virusvektor konstruerad från AAV1 har förändrats för att bära den humana alfa-sarkoglykangenen uttryckt från en tMCK-promotor. Konstruktionen har visat sig initiera produktionen av ett funktionellt alfa-sarkoglykanprotein hos laboratoriedjur. Denna konstruktion kan vända den dystrofiska fenotypen i alfa-sarkoglykan knock-out-musen, en laboratoriedjursmodell för den kliniska störningen. Intramuskulär injektion av rAAV1 återställer muskelhistologin till normal och ökar muskelstyrkan till nivåer som överstiger kontrollmöss men inte i samma grad som vildtypsmöss.

Den föreslagna kliniska prövningen på människa är ett dubbelblindt, randomiserat fas I-protokoll med injektion av rAAV1.tMCK.hαSG genvektor till muskel. Två kohorter av försökspersoner med LGMD2D (alfa-sarkoglykanbrist), var och en med bevisade mutationer kommer att genomgå genöverföring. Minst tre ämnen kommer att registreras i varje kohort. Den första gruppen kommer att få totalt 1,5 ml volym av studiemedel i två till sex separata injektioner i den valda muskeln (extensor digitorum brevis) eller annan muskel om det är lämpligare med tanke på den individuella patienten) med en dos på 3,25 X 10 till 11 vg i 1,5 ml. Muskelns anatomiska mittlinje kommer att identifieras på huden och 2 till 6 vektorinjektioner kommer att fördelas i riktning mot ett X. Den andra kohorten kommer att få samma dos som levereras till muskeln enligt samma paradigm. I varje kohort kommer endast en extremitet att få vektor med transgen medan den motsatta extremiteten kommer att injiceras med placebo. På dagen för vektorinfusionen, 4 timmar före genöverföring, kommer patienterna att få intravenös metylprednisolon 2,0 mg/kg (inte överstiga 1 g totalt), med upprepade doser två på varandra följande morgnar. Metylprednisolon ges specifikt för att minska den omedelbara inflammationen från nålinjektionen, som är känd för att väcka en inflammatorisk reaktion och kan bidra till att föra antigenpresenterande celler till platsen för vektorleverans. Vi har tidigare visat att denna behandling förbättrar genuttrycket med minst 2-faldigt (ingår som en del av BB-IND-12936 för minidystrofin-genöverföring).

Säkerhetsmått som ska bedömas inkluderar inflammatorisk reaktion på vektorn, utvärderad genom muskelbiopsi, och förändringar i hematologi, serumkemi, urinanalys, immunologiska svar på rAAV1 och alfa-sarkoglykan och rapporterad historia och observationer av symtom. Patienten kommer att ha 10 till 12 uppföljningsbesök under de kommande 2 åren efter den första infusionen.