Thérapie de transfert de gènes pour le traitement des enfants et des adultes atteints de dystrophie musculaire des ceintures des membres de type 2D (LGMD2D)

L'objectif principal de cette étude est l'évaluation de l'innocuité de l'administration intramusculaire à des sujets déficients en alpha-sarcoglycane d'un vecteur recombinant du gène alpha-sarcoglycane humain (hαSG) du virus adéno-associé de sérotype 1 (rAAV1) sous le contrôle d'une créatine kinase du muscle squelettique. promoteur. L'objectif secondaire est de déterminer la dose de rAAV1.tMCK.hαSG vecteur requis pour atteindre un niveau détectable d'alpha-sarcoglycane dans le muscle des sujets atteints de ce trouble.

Un vecteur viral recombinant construit à partir d'AAV1 a été modifié pour porter le gène de l'alpha-sarcoglycane humain exprimé à partir d'un promoteur tMCK. Il a été démontré que la construction initie la production d'une protéine alpha-sarcoglycane fonctionnelle chez les animaux de laboratoire. Cette construction peut inverser le phénotype dystrophique chez la souris knock-out alpha-sarcoglycane, un modèle animal de laboratoire pour le trouble clinique. L'injection intramusculaire de rAAV1 restaure l'histologie musculaire à la normale et augmente la force musculaire à des niveaux dépassant les souris knock-out témoins, mais pas au même degré que les souris de type sauvage.

L'essai clinique humain proposé est un protocole randomisé de phase I en double aveugle avec injection de rAAV1.tMCK.hαSG vecteur de gène dans le muscle. Deux cohortes de sujets atteints de LGMD2D (déficit en alpha-sarcoglycane), chacune avec des mutations prouvées, subiront un transfert de gène. Un minimum de trois sujets seront inscrits dans chaque cohorte. La première cohorte recevra un volume total de 1,5 ml d'agent à l'étude en deux à six injections séparées dans le muscle sélectionné (extensor digitorum brevis) ou un autre muscle si plus approprié compte tenu du patient individuel) avec une dose de 3,25 X 10 au 11 vg dans 1,5 ml. Le point médian anatomique du muscle sera repéré sur la peau et 2 à 6 injections de vecteurs seront réparties dans le sens d'un X. La deuxième cohorte recevra la même dose délivrée au muscle selon le même paradigme. Dans chaque cohorte, un seul membre recevra un vecteur avec transgène tandis que le membre opposé recevra une injection de placebo. Le jour de la perfusion du vecteur, 4 heures avant le transfert de gène, les patients recevront par voie intraveineuse de la méthylprednisolone 2,0 mg/kg (ne pas dépasser 1 g au total), avec des doses répétées deux matins consécutifs. La méthylprednisolone est spécifiquement administrée pour diminuer l'inflammation immédiate de l'injection à l'aiguille, qui est connue pour provoquer une réaction inflammatoire et pourrait contribuer à amener les cellules présentant l'antigène au site de délivrance du vecteur. Nous avons précédemment démontré que ce traitement améliore l'expression génique d'au moins 2 fois (inclus dans le cadre de BB-IND-12936 pour le transfert de gène minidystrophine).

Les critères d'évaluation de l'innocuité à évaluer comprennent la réaction inflammatoire au vecteur, évaluée par biopsie musculaire, et les modifications de l'hématologie, de la chimie sérique, de l'analyse d'urine, des réponses immunologiques au rAAV1 et à l'alpha-sarcoglycane, ainsi que les antécédents et les observations des symptômes. Le patient aura 10 à 12 visites de suivi pendant les 2 prochaines années après la perfusion initiale.