Terapia de transferencia génica para el tratamiento de niños y adultos con distrofia muscular de cinturas tipo 2D (LGMD2D)

El objetivo principal de este estudio es la evaluación de la seguridad de la administración intramuscular a sujetos con deficiencia de alfa-sarcoglicano del vector del gen del alfa-sarcoglicano humano (hαSG) del serotipo 1 del virus adenoasociado recombinante (rAAV1) bajo el control de una creatina quinasa del músculo esquelético. promotor. El objetivo secundario es determinar la dosis de rAAV1.tMCK.hαSG vector requerido para lograr un nivel detectable de alfa-sarcoglicano en el músculo de sujetos con este trastorno.

Se ha alterado un vector de virus recombinante construido a partir de AAV1 para llevar el gen del alfa-sarcoglicano humano expresado a partir de un promotor tMCK. Se ha demostrado que la construcción inicia la producción de una proteína alfa-sarcoglicano funcional en animales de laboratorio. Esta construcción puede revertir el fenotipo distrófico en el ratón knockout para alfa-sarcoglicano, un modelo animal de laboratorio para el trastorno clínico. La inyección intramuscular de rAAV1 restablece la histología muscular a la normalidad y aumenta la fuerza muscular a niveles que superan a los ratones knockout de control, pero no en el mismo grado que los ratones de tipo salvaje.

El ensayo clínico humano propuesto es un protocolo aleatorizado doble ciego de fase I con inyección de rAAV1.tMCK.hαSG vector génico en el músculo. Dos cohortes de sujetos con LGMD2D (deficiencia de alfa-sarcoglicano), cada uno con mutaciones comprobadas, se someterán a transferencia génica. Se inscribirá un mínimo de tres sujetos en cada cohorte. La primera cohorte recibirá un volumen total de 1,5 ml del agente del estudio en dos a seis inyecciones separadas en el músculo seleccionado (extensor digitorum brevis) u otro músculo si es más apropiado teniendo en cuenta el paciente individual) con una dosis de 3,25 X 10 al 11 vg en 1,5 ml. Se identificará en la piel el punto anatómico de la línea media del músculo y se distribuirán de 2 a 6 inyecciones de vector en la dirección de una X. La segunda cohorte recibirá la misma dosis administrada al músculo según el mismo paradigma. En cada cohorte, solo una extremidad recibirá el vector con el transgén, mientras que la extremidad opuesta recibirá una inyección de placebo. El día de la infusión del vector, 4 horas antes de la transferencia génica, los pacientes recibirán 2,0 mg/kg de metilprednisolona por vía intravenosa (sin exceder 1 g en total), con dosis repetidas dos mañanas consecutivas. La metilprednisolona se administra específicamente para disminuir la inflamación inmediata de la inyección de la aguja, que se sabe que provoca una reacción inflamatoria y podría contribuir a que las células presentadoras de antígeno lleguen al sitio de administración del vector. Hemos demostrado previamente que este tratamiento mejora la expresión génica al menos dos veces (incluido como parte de BB-IND-12936 para la transferencia génica de minidistrofina).

Los criterios de valoración de seguridad que se evaluarán incluyen la reacción inflamatoria al vector, evaluada mediante biopsia muscular, y cambios en hematología, química sérica, análisis de orina, respuestas inmunológicas a rAAV1 y alfa-sarcoglicano, y antecedentes informados y observaciones de síntomas. El paciente tendrá de 10 a 12 visitas de seguimiento durante los próximos 2 años después de la infusión inicial.