腎移植におけるMMFとAZAの比較 (ATHENA)

はじめに カルシニューリン阻害剤、ステロイド、およびアザチオプリン (AZA) またはミコフェノール酸モフェチル (MMF) を含むトリプル療法レジメンの導入により、腎移植における急性拒絶反応のリスクが大幅に減少しました。 ただし、カルシニューリン阻害剤とステロイドの両方の長期使用は、最終的に患者と移植片の生存に影響を与える深刻な毒性と関連しています。 したがって、慢性的な免疫抑制を最小限に抑えることは、患者と移植片の生存率を改善するために最も重要です。 したがって、特定の免疫応答低下または寛容さえも誘発する戦略の探求は、理想的には病原性免疫応答のみを標的とし、保護宿主免疫応答を損なわないままにする短期介入を介して - 移植免疫学者に「聖杯」を提供しました。

私たちは最近、バシリキシマブと従来よりも低用量（約 4 分の 1）のウサギ抗ヒト胸腺細胞グロブリン（RATG）による導入療法を、低用量の CsA および MMF 維持療法と組み合わせることで、ステロイドなしでは急性拒絶反応を効果的に予防できないことを発見しました。 注目すべきは、「標準的な」RATG用量による導入プロトコルとは異なり、上記のレジメンは非常に忍容性が高く、急性細胞溶解反応のリスクが回避され、免疫溶血性貧血の発生率が減少し、赤血球輸血の必要性が減少したことです。 さらに、このアプローチは、寛解導入療法を伴わない標準的な三重免疫抑制レジメンと比較しても、CMV の再活性化またはリンパ増殖性疾患のリスクを増加させませんでした。

上記のプロトコルで使用される CsA の用量は、現在臨床で使用されている用量の約半分でした。 ただし、これらの非常に低用量でも、長期的には移植片の機能と生存に悪影響を及ぼす可能性がある重大な毒性があることが報告されています。 したがって、カルシニューリン阻害剤療法を早期かつ安全に中止できるようにする革新的な免疫抑制戦略を実施することは、腎機能の改善と長期生存という点で臨床的に大きな意味を持つ可能性があります。 これにより、これらの患者の全体的な心血管リスクを著しく増加させる、動脈血圧、脂質プロファイル、および血糖に対する慢性 CsA 療法の悪影響も回避できます。

この目的のために、バシリキシマブと低用量 RATG による導入療法は、移植の結果に悪影響を与えることなく、ステロイドと CsA を順次中止することを可能にする免疫応答性の低下状態を誘発するのに役立つ可能性があります。

MMF が抗 HLA 抗体の産生を抑制し、同種移植片への単核細胞の動員、および動脈平滑筋細胞の増殖を阻害するという証拠は、MMF が発生および発育に対して重要な保護効果を発揮する可能性があることを示唆するために取られています。 CANの進行。 したがって、唯一の抗拒絶薬としての低用量MMFに基づく免疫抑制レジメンは、ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤の慢性毒性を回避するだけでなく、同種移植片の長期喪失の主な原因であるCANのリスクも制限します。 しかし、一方で、Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) 試験では、AZA は、CsA 治療を受けた腎臓移植レシピエントの急性同種移植片拒絶反応の予防において、ステロイド離脱後でも MMF と同程度に効果的であることがわかりました。 急性同種移植拒絶はCANの最も強力な予測因子の1つであるため、これらの調査結果は、長期的には、AZAがMMFと同様にCANの発症に対して同様の保護効果を共有する可能性があることを示唆するものと見なすことができます. さらに、慢性 CsA 腎毒性が CAN の主要な構成要素であることを強調する必要があります。 したがって、CsAを含まない免疫抑制療法を受けている患者では、CANの有病率と重症度が低下する可能性があります。 この臨床環境では、CANの発症に対するMMFの利点は、AZAの利点を大幅に超えることはないかもしれません. この場合、AZA は MMF と同じ利点をもたらす可能性がありますが、同等の用量で AZA は MMF よりも約 15 倍安価であるため、コストが大幅に低くなります。

上記に関係なく、MMF または AZA 単独療法は、ステロイドやカルシニューリン阻害剤を含む慢性的な免疫抑制レジメンの合併症のほとんどを回避または制限します。たとえば、代謝、骨筋および心血管疾患、癌、日和見感染などです。

AIMS プライマリ バシリキシマブと低用量 RATG による寛解導入療法を受け、低用量 MMF または AZA 単剤療法による維持免疫抑制に無作為化された患者における移植後 3 年目の CAN の発生率を比較すること。

セカンダリ

1. 年

   • 1年間の組織学的評価における急性拒絶反応および尿細管炎の全体的な累積発生率（無作為化に関係なく）を評価する
   • 2 つの治療群における急性拒絶反応と尿細管炎の累積発生率を比較する

2. 年

   • CsA漸減中の生検で証明された急性拒絶反応の全体的な累積発生率（無作為化に関係なく）を評価する
   • 2つの治療群における生検で証明された急性拒絶反応の累積発生率を比較する

3. 年

   • CANの全体的な発生率（治療の無作為化に関係なく）、および3年での組織学的変化と移植前（ベースライン）の腎臓評価またはCsA中止前後に観察された以前の急性拒絶反応エピソードでの組織学的所見との間の可能な関係を評価すること
   • 研究グループ全体、2 つの治療群、および CsA 離脱を完了または完了していない 2 つのサブグループ内のベースラインと比較した、慢性組織学的変化のグローバル (血管、糸球体、尿細管 - 間質) スコアを評価する

4. 年

   • 患者と移植片の生存と機能、CAN の発生率、および 4 年目での組織学的変化とベースライン時および移植後 3 年目での組織学的所見、または CsA 離脱前後に観察された以前の急性拒絶反応エピソードとの間の関係の可能性を評価すること
   • 全体的な患者と移植片の生存率と機能、CAN の発生率、および 2 つの治療群における全体的な組織学スコアを比較します。

設計 死んだドナーからの 224 人の腎臓移植レシピエントが、4 日間隔で 2 回の 20 mg バシリキシマブ注射による導入療法、RATG (0.5 mg/kg/日) の 7 日間コースおよび静脈内メチルプレドニゾロンを 6 日間受けた。低用量 MMF または AZA の追加 CsA 維持療法による 3 年間の治療に 1:1 で無作為に割り付けられます。 腎生検で尿細管炎の証拠がない拒絶反応のない患者は、1年でCsAを漸減/中止し、CANの存在と重症度を評価するために移植後3年で腎生検を行います。 CsA離脱中に急性拒絶反応の累積発生率が15%を超えた場合、研究は中止されます。 発生率が 2 つの治療群間で 30% 以上異なる場合、すべての患者に最も効果的な治療が施され、追跡調査が継続されます。 最終的な生検は、移植後 4 年に繰り返されます。