MMF kontra AZA w przypadku przeszczepu nerki (ATHENA)

WPROWADZENIE Wprowadzenie potrójnej terapii obejmującej inhibitor kalcyneuryny, steroidy i azatioprynę (AZA) lub mykofenolan mofetylu (MMF) znacznie zmniejszyło ryzyko ostrego odrzucenia przeszczepu nerki. Jednak długotrwałe stosowanie zarówno inhibitorów kalcyneuryny, jak i steroidów wiąże się z poważną toksycznością, która ostatecznie wpływa na przeżycie pacjenta i przeszczepu. Minimalizacja przewlekłej immunosupresji ma zatem ogromne znaczenie dla poprawy przeżycia pacjenta i przeszczepu. Tak więc poszukiwanie strategii indukujących specyficzną hiporeaktywność immunologiczną lub nawet tolerancję - najlepiej poprzez krótkoterminowe interwencje, które byłyby ukierunkowane tylko na patogenną odpowiedź immunologiczną i pozostawiłyby nienaruszoną ochronną odpowiedź immunologiczną gospodarza - dostarczyło „świętego Graala” immunologom zajmującym się transplantacją.

Ostatnio stwierdziliśmy, że terapia indukcyjna bazyliksymabem i niższymi (około jednej czwartej) niż konwencjonalne dawki króliczej globuliny przeciw ludzkim tymocytom (RATG), w połączeniu z terapią podtrzymującą CsA i MMF w niskich dawkach, pozwoliła na nieskuteczne zapobieganie ostremu odrzuceniu bez sterydów. Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do protokołów indukcji ze „standardowymi” dawkami RATG, powyższy schemat był wyjątkowo dobrze tolerowany, unikał ryzyka ostrych reakcji cytolizy, zmniejszał częstość występowania niedokrwistości immunohemolitycznej i potrzebę transfuzji krwinek czerwonych. Co więcej, takie podejście nie zwiększało ryzyka reaktywacji CMV ani zaburzeń limfoproliferacyjnych, nawet w porównaniu ze standardowymi potrójnymi schematami immunosupresyjnymi bez terapii indukcyjnej.

Dawki CsA zastosowane w powyższym protokole stanowiły około połowy dawek stosowanych obecnie w praktyce klinicznej. Jednak nawet te bardzo niskie dawki mają znaczną toksyczność, która w dłuższej perspektywie może niekorzystnie wpływać na funkcję przeszczepu i przeżycie. Zatem wdrożenie innowacyjnych strategii immunosupresyjnych, pozwalających na wczesne i bezpieczne odstawienie inhibitora kalcyneuryny, może mieć istotne implikacje kliniczne w zakresie poprawy funkcji nerek i długoterminowego przeżycia. Pozwoliłoby to również uniknąć niekorzystnego wpływu przewlekłej terapii CsA na ciśnienie tętnicze krwi, profil lipidowy i poziom glukozy we krwi, które łącznie znacznie zwiększają ogólne ryzyko sercowo-naczyniowe u tych pacjentów.

W tym celu terapia indukcyjna bazyliksymabem i małą dawką RATG może pomóc w wywołaniu stanu obniżonej odpowiedzi immunologicznej, co może pozwolić na sekwencyjne odstawienie steroidów i CsA bez niekorzystnego wpływu na wynik przeszczepu.

Dowody na to, że MMF hamuje wytwarzanie przeciwciał anty-HLA, hamuje rekrutację komórek jednojądrzastych do alloprzeszczepu, jak również proliferację komórek mięśni gładkich tętnic, zostały uznane za sugerujące, że MMF może odgrywać ważne działanie ochronne przed rozwojem i postęp CAN. Zatem schemat immunosupresyjny oparty na niskich dawkach MMF jako jedynym leku przeciw odrzuceniu nie tylko pozwoliłby uniknąć przewlekłej toksyczności steroidów i inhibitorów kalcyneuryny, ale także ograniczyłby ryzyko CAN, głównej przyczyny utraty alloprzeszczepu w perspektywie długoterminowej. Z drugiej jednak strony badanie Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) wykazało, że AZA była tak samo skuteczna jak MMF w zapobieganiu ostremu odrzuceniu alloprzeszczepu u biorców przeszczepu nerki leczonych CsA, nawet po odstawieniu steroidów. Ponieważ ostre odrzucenie alloprzeszczepu jest jednym z najsilniejszych predyktorów CAN, odkrycia te mogą sugerować, że w dłuższej perspektywie AZA może dzielić z MMF również podobny efekt ochronny przed rozwojem CAN. Ponadto należy podkreślić, że przewlekła nefrotoksyczność CsA jest głównym składnikiem CAN. W związku z tym częstość występowania i nasilenie CAN mogą być zmniejszone u pacjentów stosujących schematy immunosupresyjne bez CsA. W tej sytuacji klinicznej korzyści z MMF przeciwko rozwojowi CAN mogą nie być zauważalnie większe niż korzyści z AZA. W takim przypadku AZA może dawać takie same korzyści jak MMF, ale przy znacznie niższych kosztach, ponieważ przy równoważnych dawkach AZA jest około 15 razy tańsza niż MMF.

Niezależnie od powyższego, monoterapia MMF lub AZA pozwoliłaby uniknąć lub ograniczyć większość powikłań przewlekłych schematów immunosupresyjnych, w tym steroidów i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak choroby metaboliczne, kostno-mięśniowe i sercowo-naczyniowe, nowotwory i infekcje oportunistyczne.

CELE Podstawowe Porównanie częstości występowania CAN 3 lata po transplantacji u pacjentów otrzymujących terapię indukcyjną bazyliksymabem i małą dawką RATG i losowo przydzielonych do podtrzymującej immunosupresji z małą dawką MMF lub monoterapią AZA.

Wtórny

1. rok

   • Ocena ogólnej skumulowanej częstości występowania (niezależnie od randomizacji) ostrych odrzuceń i zapalenia kanalików nerkowych po rocznej ocenie histologicznej
   • Porównanie skumulowanej częstości ostrych odrzuceń i zapalenia kanalików w dwóch leczonych grupach

2. lata

   • Ocena ogólnej skumulowanej częstości występowania (niezależnie od randomizacji) ostrych odrzutów potwierdzonych biopsją podczas zmniejszania dawki CsA
   • Porównanie skumulowanej częstości ostrych odrzuceń potwierdzonych biopsją w dwóch grupach terapeutycznych

3. lata

   • Ocena ogólnej częstości występowania (niezależnie od randomizacji leczenia) CAN i możliwych związków między zmianami histologicznymi po 3 latach a wynikami histologicznymi w ocenie nerki przed przeszczepem (wyjściowej) lub wcześniejszymi epizodami ostrego odrzucania obserwowanymi przed lub po odstawieniu CsA
   • Ocena globalnego wyniku (naczyniowego, kłębuszkowego i kanalikowo-śródmiąższowego) przewlekłych zmian histologicznych w porównaniu z wartością wyjściową w całej grupie badanej, w dwóch ramionach leczenia i w dwóch podgrupach, które zakończyły lub nie zakończyły odstawienia CsA

4. lata

   • Ocena przeżycia i funkcji pacjenta i przeszczepu, częstości występowania CAN i możliwego związku między zmianami histologicznymi po 4 latach a wynikami histologicznymi na początku badania i 3 lata po przeszczepie lub wcześniejszymi epizodami ostrego odrzucania obserwowanymi przed lub po odstawieniu CsA
   • Porównanie ogólnego przeżycia i funkcji pacjenta i przeszczepu, częstości występowania CAN i ogólnego wyniku histologicznego w dwóch leczonych grupach.

PROJEKT Dwustu dwudziestu czterech biorców przeszczepu nerki od zmarłych dawców, którym poddano terapię indukcyjną dwoma wstrzyknięciami bazyliksymabu w dawce 20 mg w odstępie 4 dni, siedmiodniową kurację RATG (0,5 mg/kg mc./dobę) i dożylny metyloprednizolon przez sześć dni, będzie być losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do 3-letniego leczenia małą dawką MMF lub AZA z dodatkiem terapii podtrzymującej CsA. Po 1 roku pacjenci bez odrzutów, u których w biopsji nerki nie stwierdzono zapalenia kanalików nerkowych, będą stopniowo zmniejszać/wycofywać CsA i będą mieli biopsję nerki 3 lata po przeszczepie w celu oceny obecności i ciężkości CAN. Jeżeli skumulowana częstość ostrego odrzucania przeszczepu przekroczy 15% podczas odstawiania CsA, badanie zostanie przerwane. Jeśli częstość występowania różni się o >30% w obu grupach leczenia, wszyscy pacjenci otrzymają najskuteczniejsze leczenie, a obserwacja będzie kontynuowana. Końcowa biopsja zostanie powtórzona 4 lata po przeszczepie.