MMF vs. AZA pro transplantaci ledvin (ATHENA)

ÚVOD Zavedení režimů trojité terapie, které zahrnují inhibitor kalcineurinu, steroidy a azathioprin (AZA) nebo mykofenolát mofetil (MMF), výrazně snížilo riziko akutní rejekce při transplantaci ledvin. Nicméně dlouhodobé užívání jak kalcineurinových inhibitorů, tak steroidů je spojeno se závažnými toxicitami, které v konečném důsledku ovlivňují přežití pacienta a štěpu. Minimalizace chronické imunosuprese má proto prvořadý význam pro zlepšení přežití pacienta a štěpu. Hledání strategií navozujících specifickou imunitní hyporeaktivitu nebo dokonce toleranci – v ideálním případě prostřednictvím krátkodobých intervencí, které by se zaměřovaly pouze na patogenní imunitní odpověď a ponechaly ochrannou imunitní odpověď hostitele bez poškození – poskytlo „svatý grál“ pro transplantační imunology.

Nedávno jsme zjistili, že indukční terapie basiliximabem a nižší (asi jedna čtvrtina) než konvenční dávky králičího anti-lidského thymocytového globulinu (RATG), v kombinaci s nízkodávkovou CsA a udržovací terapií MMF, umožnily neúčinnou prevenci akutní rejekce bez steroidů. Je třeba poznamenat, že na rozdíl od indukčních protokolů se „standardními“ dávkami RATG byl výše uvedený režim extrémně dobře tolerován, vyhnul se riziku akutních cytolytických reakcí, snížil výskyt imunohemolytické anémie a nutnost transfuzí červených krvinek. Navíc tento přístup nezvýšil riziko reaktivací CMV nebo lymfoproliferativních poruch, a to ani ve srovnání se standardními trojitými imunosupresivními režimy bez indukční terapie.

Dávky CsA použité ve výše uvedeném protokolu byly přibližně poloviční než dávky běžně používané v klinické praxi. Bylo však hlášeno, že i tyto velmi nízké dávky mají významnou toxicitu, která může z dlouhodobého hlediska nepříznivě ovlivnit funkci štěpu a přežití. Implementace inovativních imunosupresivních strategií umožňujících včasné a bezpečné ukončení léčby inhibitory kalcineurinu by tedy mohla mít zásadní klinické důsledky ve smyslu zlepšení funkce ledvin a dlouhodobého přežití. Tím by se také předešlo nepříznivým účinkům chronické terapie CsA na arteriální krevní tlak, lipidový profil a glykémii, které celkově výrazně zvyšují celkové kardiovaskulární riziko u těchto pacientů.

Za tímto účelem může indukční terapie basiliximabem s nízkou dávkou RATG pomoci navodit stav snížené imunoreaktivity, který by mohl umožnit postupné vysazení steroidů a CsA bez nepříznivého ovlivnění výsledku štěpu.

Důkazy, že MMF potlačuje produkci anti-HLA protilátek, inhibuje nábor mononukleárních buněk do aloštěpu, stejně jako proliferaci buněk hladkého svalstva arterií, byly přijaty k domněnce, že MMF může hrát důležitý ochranný účinek proti rozvoji a progrese CAN. Imunosupresivní režim založený na nízkých dávkách MMF jako jediného léku proti rejekci by tedy nejenom zabránil chronické toxicitě steroidů a inhibitorů kalcineurinu, ale také by omezil riziko CAN, hlavní příčiny ztráty aloštěpu v dlouhodobém horizontu. Na druhé straně však studie Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) zjistila, že AZA byla stejně účinná jako MMF v prevenci akutní rejekce aloštěpu u příjemců transplantátu ledviny léčených CsA, a to i po vysazení steroidů. Vzhledem k tomu, že akutní rejekce aloštěpu je jedním z nejsilnějších prediktorů CAN, lze tato zjištění považovat za naznačující, že v dlouhodobém horizontu může AZA sdílet s MMF také podobný ochranný účinek proti rozvoji CAN. Navíc je třeba zdůraznit, že chronická CsA nefrotoxicita je hlavní složkou CAN. Prevalence a závažnost CAN tak může být snížena u pacientů na imunosupresivních režimech bez CsA. V tomto klinickém prostředí nemusí přínosy MMF proti rozvoji CAN znatelně převyšovat přínosy AZA. Pokud by tomu tak bylo, mohl by AZA poskytnout stejné výhody jako MMF, ale za výrazně nižší náklady, protože při ekvivalentních dávkách je AZA asi 15krát levnější než MMF.

Bez ohledu na výše uvedené by monoterapie MMF nebo AZA zabránila nebo omezila většinu komplikací chronických imunosupresivních režimů včetně steroidů a inhibitorů kalcineurinu, jako jsou metabolická, osteomuskulární a kardiovaskulární onemocnění, rakovina a oportunní infekce.

CÍLE Primární Porovnat incidenci CAN 3 roky po transplantaci u pacientů léčených indukční terapií basiliximabem a nízkou dávkou RATG a randomizovaných k udržovací imunosupresi s nízkou dávkou MMF nebo monoterapie AZA.

Sekundární

1. rok

   • Zhodnotit celkovou kumulativní incidenci (bez ohledu na randomizaci) akutních rejekcí a tubulitidy při jednoletém histologickém hodnocení
   • Porovnat kumulativní výskyt akutních rejekcí a tubulitidy ve dvou léčebných skupinách

2. let

   • Zhodnotit celkovou kumulativní incidenci (bez ohledu na randomizaci) biopsií prokázaných akutních rejekcí během snižování CsA
   • Porovnat kumulativní výskyt biopsií prokázaných akutních rejekcí ve dvou léčebných skupinách

3. let

   • Zhodnotit celkovou incidenci (bez ohledu na randomizaci léčby) CAN a možné vztahy mezi histologickými změnami po 3 letech a histologickými nálezy při předtransplantačním (základním) hodnocení ledviny nebo předchozí epizody akutní rejekce pozorované před nebo po vysazení CsA
   • Posoudit celkové (vaskulární, glomerulární a tubulární-intersticiální) skóre chronických histologických změn ve srovnání s výchozí hodnotou ve studijní skupině jako celku, ve dvou léčebných ramenech a ve dvou podskupinách, které dokončily nebo nedokončily vysazení CsA

4. let

   • Zhodnotit přežití a funkci pacienta a štěpu, výskyt CAN a možné vztahy mezi histologickými změnami po 4 letech a histologickými nálezy na začátku a 3 roky po transplantaci nebo předchozí epizody akutní rejekce pozorované před nebo po vysazení CsA
   • Porovnat celkové přežití a funkci pacienta a štěpu, výskyt CAN a celkové histologické skóre ve dvou léčebných skupinách.

NÁVRH Dvě stě dvacet čtyři příjemců transplantované ledviny od zemřelých dárců, kterým byla poskytnuta indukční terapie dvěma injekcemi basiliximabu 20 mg v odstupu 4 dnů, sedmidenní kúrou RATG (0,5 mg/kg/den) a intravenózním methylprednisolonem po dobu šesti dnů. být náhodně přiděleni na základě 1:1 k 3leté léčbě nízkými dávkami MMF nebo AZA, přidanou udržovací terapií CsA. Po 1 roce budou pacienti bez rejekce bez známek tubulitidy při biopsii ledviny postupně snižovat/stahovat CsA a 3 roky po transplantaci jim bude provedena biopsie ledviny k posouzení přítomnosti a závažnosti CAN. Pokud kumulativní výskyt akutní rejekce přesáhne 15 % během vysazení CsA, studie bude zastavena. Pokud se bude incidence lišit o >30 % mezi dvěma léčebnými rameny, bude všem pacientům podána nejúčinnější léčba a bude pokračovat sledování. Závěrečná biopsie bude opakována 4 roky po transplantaci.