MMF против AZA для трансплантации почки (ATHENA)

ВВЕДЕНИЕ Внедрение схем тройной терапии, включающих ингибитор кальциневрина, стероиды и азатиоприн (АЗА) или микофенолата мофетил (ММФ), значительно снизило риск острого отторжения при трансплантации почки. Однако длительное применение как ингибиторов кальциневрина, так и стероидов связано с серьезной токсичностью, которая в конечном итоге влияет на выживаемость пациента и трансплантата. Таким образом, минимизация хронической иммуносупрессии имеет первостепенное значение для улучшения выживаемости пациентов и трансплантатов. Таким образом, поиск стратегий, вызывающих специфическую иммунную гипореактивность или даже толерантность — в идеале посредством краткосрочных вмешательств, нацеленных только на патогенный иммунный ответ и не нарушающих защитный иммунный ответ хозяина, — стал «Святым Граалем» для иммунологов-трансплантологов.

Недавно мы обнаружили, что индукционная терапия базиликсимабом и меньшими (около одной четверти) дозами кроличьего античеловеческого тимоцитарного глобулина (RATG) в сочетании с низкими дозами CsA и поддерживающей терапии ММФ позволила неэффективно предотвратить острое отторжение без стероидов. Следует отметить, что в отличие от протоколов индукции со «стандартными» дозами RATG, описанная выше схема чрезвычайно хорошо переносилась, позволяла избежать риска острых реакций цитолиза, снижала частоту иммуногемолитической анемии и потребность в переливаниях эритроцитарной массы. Более того, этот подход не увеличивал риск реактивации ЦМВ или лимфопролиферативных заболеваний даже по сравнению со стандартными тройными иммуносупрессивными схемами без индукционной терапии.

Дозы CsA, использованные в приведенном выше протоколе, составляли примерно половину доз, используемых в настоящее время в клинической практике. Однако сообщалось, что даже эти очень низкие дозы обладают значительной токсичностью, которая в долгосрочной перспективе может неблагоприятно повлиять на функцию и выживаемость трансплантата. Таким образом, внедрение инновационных иммуносупрессивных стратегий, позволяющих рано и безопасно отменить терапию ингибиторами кальциневрина, может иметь серьезные клинические последствия с точки зрения улучшения функции почек и долгосрочной выживаемости. Это также позволило бы избежать побочных эффектов хронической терапии CsA на артериальное кровяное давление, профиль липидов и уровень глюкозы в крови, которые в целом значительно увеличивают общий сердечно-сосудистый риск у этих пациентов.

С этой целью индукционная терапия базиликсимабом в сочетании с низкими дозами RATG может помочь вызвать состояние сниженной иммунореактивности, что может позволить последовательно отменить стероиды и CsA без неблагоприятного влияния на результат трансплантата.

Доказательства того, что ММФ подавляет выработку анти-HLA-антител, ингибирует рекрутирование мононуклеарных клеток в аллотрансплантат, а также пролиферацию клеток гладкой мускулатуры артерий, позволяют предположить, что ММФ может играть важную защитную функцию против развития и прогрессирование КАН. Таким образом, иммуносупрессивный режим, основанный на низких дозах ММФ в качестве единственного препарата против отторжения, не только позволит избежать хронической токсичности стероидов и ингибиторов кальциневрина, но также снизит риск КАН, основной причины потери аллотрансплантата в долгосрочной перспективе. Однако, с другой стороны, исследование Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) показало, что AZA так же эффективен, как MMF, в предотвращении острого отторжения аллотрансплантата у реципиентов почечного трансплантата, получавших CsA, даже после отмены стероидов. Поскольку острое отторжение аллотрансплантата является одним из самых сильных предикторов CAN, эти результаты можно рассматривать как предположение о том, что в долгосрочной перспективе AZA может иметь аналогичный с MMF защитный эффект против развития CAN. Более того, следует подчеркнуть, что хроническая нефротоксичность CsA является основным компонентом КАН. Таким образом, распространенность и тяжесть КАН могут быть снижены у пациентов, получающих иммуносупрессивные схемы без CsA. В этой клинической ситуации польза ММФ против развития КАН не может заметно превышать таковую от азаза. Если это так, AZA может давать те же преимущества, что и MMF, но при значительно меньших затратах, поскольку при эквивалентных дозах AZA примерно в 15 раз дешевле, чем MMF.

Независимо от вышеизложенного, монотерапия MMF или AZA позволит избежать или ограничить большинство осложнений хронических иммуносупрессивных режимов, включая стероиды и ингибиторы кальциневрина, таких как метаболические, костно-мышечные и сердечно-сосудистые заболевания, рак и оппортунистические инфекции.

ЦЕЛЬ Первичная. Сравнить частоту возникновения CAN через 3 года после трансплантации у пациентов, получавших индукционную терапию базиликсимабом и низкими дозами RATG и рандомизированных для поддерживающей иммуносупрессии с низкими дозами монотерапии MMF или AZA.

Среднее

1. год

   • Для оценки общей кумулятивной частоты (независимо от рандомизации) острого отторжения и тубулита при 1-летнем гистологическом исследовании.
   • Сравнить кумулятивную частоту острого отторжения и тубулита в двух группах лечения.

2. годы

   • Оценить общую кумулятивную частоту (независимо от рандомизации) случаев острого отторжения, подтвержденного биопсией, во время снижения дозы CsA.
   • Сравнить кумулятивную частоту острого отторжения, подтвержденного биопсией, в двух группах лечения.

3. годы

   • Оценить общую заболеваемость (независимо от рандомизации лечения) КАН и возможную взаимосвязь между гистологическими изменениями через 3 года и гистологическими данными при оценке почек перед трансплантацией (базовый уровень) или предыдущими эпизодами острого отторжения, наблюдаемыми до или после отмены ЦсА.
   • Оценить общую (сосудистую, гломерулярную и канальцево-интерстициальную) оценку хронических гистологических изменений по сравнению с исходным уровнем в исследуемой группе в целом, в двух группах лечения и в двух подгруппах, завершивших или не завершивших отмену CsA.

4. годы

   • Для оценки выживаемости и функции пациента и трансплантата, частоты CAN и возможных взаимосвязей между гистологическими изменениями через 4 года и гистологическими данными на исходном уровне и через 3 года после трансплантации или предшествующими эпизодами острого отторжения, наблюдаемыми до или после отмены CsA.
   • Сравнить общую выживаемость и функцию пациента и трансплантата, частоту CAN и общий гистологический балл в двух группах лечения.

ДИЗАЙН Двести двадцать четыре реципиента почки от умерших доноров, получавших индукционную терапию с двумя инъекциями базиликсимаба по 20 мг с интервалом в 4 дня, семидневным курсом RATG (0,5 мг/кг/день) и внутривенным введением метилпреднизолона в течение шести дней, будут рандомизированно в соотношении 1:1 для 3-летнего лечения низкими дозами MMF или AZA с добавлением поддерживающей терапии CsA. Через 1 год у пациентов без отторжения и без признаков тубулита при биопсии почки будет постепенно снижаться/отменять CsA, и им будет сделана биопсия почки через 3 года после трансплантации для оценки наличия и тяжести CAN. Если кумулятивная частота острого отторжения превысит 15% во время отмены ЦсА, исследование будет остановлено. Если заболеваемость различается более чем на 30% между двумя группами лечения, всем пациентам будет назначено наиболее эффективное лечение, а последующее наблюдение будет продолжено. Окончательная биопсия будет повторена через 4 года после трансплантации.