MMF vs. AZA para Transplante Renal (ATHENA)

INTRODUÇÃO A introdução de esquemas de terapia tripla que incluem um inibidor de calcineurina, esteróides e azatioprina (AZA) ou micofenolato de mofetil (MMF) reduziu muito o risco de rejeição aguda no transplante renal. No entanto, o uso a longo prazo de inibidores de calcineurina e esteróides está associado a toxicidades graves que acabam afetando a sobrevida do paciente e do enxerto. A minimização da imunossupressão crônica é, portanto, de suma importância para melhorar a sobrevida do paciente e do enxerto. Assim, a busca por estratégias que induzam hiporesponsividade imune específica ou mesmo tolerância - idealmente por meio de intervenções de curto prazo que visariam apenas a resposta imune patogênica e deixariam intacta a resposta imune protetora do hospedeiro - forneceu um "santo graal" para imunologistas de transplante.

Descobrimos recentemente que a terapia de indução com basiliximabe e doses menores (cerca de um quarto) do que as convencionais de Rabbit Anti-human Thymocyte Globulin (RATG), combinadas com baixas doses de terapia de manutenção com CsA e MMF, permitiram a prevenção ineficaz da rejeição aguda sem esteroides. Digno de nota, ao contrário dos protocolos de indução com doses "padrão" de RATG, o esquema acima foi extremamente bem tolerado, evitou o risco de reações agudas de citólise, reduziu a incidência de anemia imuno-hemolítica e a necessidade de transfusões de hemácias. Além disso, esta abordagem não aumentou o risco de reativações de CMV ou distúrbios linfoproliferativos, mesmo em comparação com regimes imunossupressores triplos padrão sem terapia de indução.

As doses de CsA empregadas no protocolo acima foram cerca de metade das doses atualmente utilizadas na prática clínica. No entanto, foi relatado que mesmo essas doses muito baixas apresentam uma toxicidade significativa que, a longo prazo, pode afetar adversamente a função e a sobrevida do enxerto. Assim, a implementação de estratégias imunossupressoras inovadoras que permitam a retirada precoce e segura da terapia com inibidores de calcineurina pode ter implicações clínicas importantes em termos de melhora da função renal e sobrevida a longo prazo. Isso também evitaria os efeitos adversos da terapia crônica com CsA na pressão arterial, perfil lipídico e glicemia que, juntos, aumentam notavelmente o risco cardiovascular geral nesses pacientes.

Para esse fim, a terapia de indução com basiliximabe mais baixa dose de RATG pode ajudar a induzir uma condição de imunorresponsividade reduzida que pode permitir a retirada sequencial de esteróides e CsA sem afetar adversamente o resultado do enxerto.

A evidência de que o MMF suprime a produção de anticorpos anti-HLA, inibe o recrutamento de células mononucleares no aloenxerto, bem como a proliferação de células musculares lisas arteriais, sugere que o MMF pode desempenhar um importante efeito protetor contra o desenvolvimento e progressão da CAN. Assim, um regime imunossupressor baseado em baixas doses de MMF como único medicamento anti-rejeição não só evitaria a toxicidade crônica de esteróides e inibidores de calcineurina, mas também limitaria o risco de NAC, principal causa de perda de enxerto a longo prazo. Por outro lado, no entanto, o estudo Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) descobriu que o AZA foi tão eficaz quanto o MMF na prevenção da rejeição aguda do aloenxerto em receptores de transplante renal tratados com CsA, mesmo após a retirada do esteroide. Uma vez que a rejeição aguda do aloenxerto é um dos mais fortes preditores de CAN, esses achados podem sugerir que, a longo prazo, a AZA pode compartilhar com o MMF também um efeito protetor semelhante contra o desenvolvimento de CAN. Além disso, deve-se enfatizar que a nefrotoxicidade crônica por CsA é um dos principais componentes da CAN. Assim, a prevalência e a gravidade da CAN podem ser reduzidas em pacientes em regimes imunossupressores livres de CsA. Nesse cenário clínico, os benefícios do MMF contra o desenvolvimento de CAN podem não exceder significativamente os da AZA. Se for esse o caso, o AZA pode conferir os mesmos benefícios do MMF, mas a custos notavelmente mais baixos, já que, em doses equivalentes, o AZA é cerca de 15 vezes mais barato que o MMF.

Independentemente do acima, a monoterapia com MMF ou AZA evitaria ou limitaria a maioria das complicações de regimes imunossupressores crônicos, incluindo esteróides e inibidores de calcineurina, como doenças metabólicas, osteomusculares e cardiovasculares, câncer e infecções oportunistas.

OBJETIVOS Primário Comparar a incidência de CAN 3 anos após o transplante em pacientes recebendo terapia de indução com basiliximabe e RATG de baixa dose e randomizados para imunossupressão de manutenção com MMF de baixa dose ou monoterapia com AZA.

Secundário

1. ano

   • Para avaliar a incidência cumulativa geral (independentemente da randomização) de rejeições agudas e de tubulite na avaliação histológica de 1 ano
   • Comparar a incidência cumulativa de rejeições agudas e de tubulite nos dois grupos de tratamento

2. anos

   • Avaliar a incidência cumulativa geral (independentemente da randomização) de rejeições agudas comprovadas por biópsia durante a redução gradual da CsA
   • Comparar a incidência cumulativa de rejeições agudas comprovadas por biópsia nos dois grupos de tratamento

3. anos

   • Avaliar a incidência geral (independentemente da randomização do tratamento) de CAN e as possíveis relações entre as alterações histológicas em 3 anos e os achados histológicos na avaliação renal pré-transplante (linha de base) ou episódios anteriores de rejeição aguda observados antes ou após a retirada da CsA
   • Avaliar o escore global (vascular, glomerular e intersticial tubular) das alterações histológicas crônicas em comparação com a linha de base no grupo de estudo como um todo, nos dois braços de tratamento e nos dois subgrupos que concluíram ou não a retirada de CsA

4. anos

   • Avaliar a sobrevida e a função do paciente e do enxerto, incidência de CAN e possíveis relações entre as alterações histológicas em 4 anos e os achados histológicos no início e 3 anos após o transplante, ou episódios anteriores de rejeição aguda observados antes ou após a retirada da CsA
   • Comparar a sobrevida e a função geral do paciente e do enxerto, a incidência de CAN e o escore histológico global nos dois grupos de tratamento.

PROJETO Duzentos e vinte e quatro receptores de transplante renal de doadores falecidos recebendo terapia de indução com duas injeções de 20 mg de basiliximabe com 4 dias de intervalo, um curso de sete dias de RATG (0,5 mg/kg/dia) e metilprednisolona intravenosa por seis dias, ser alocados aleatoriamente em uma base de 1:1 para tratamento de 3 anos com baixa dose de MMF ou AZA, adicionado à terapia de manutenção com CsA. Em 1 ano, pacientes livres de rejeição e sem evidências de tubulite na biópsia renal reduzirão/retirarão progressivamente a CsA e farão uma biópsia renal 3 anos após o transplante para avaliar a presença e a gravidade da CAN. Se a incidência cumulativa de rejeição aguda exceder 15% durante a retirada de CsA, o estudo será interrompido. Se a incidência diferir em >30% entre os dois grupos de tratamento, todos os pacientes receberão o tratamento mais eficaz e o acompanhamento será continuado. Uma biópsia final será repetida 4 anos após o transplante.