MMF vs. AZA für die Nierentransplantation (ATHENA)

EINFÜHRUNG Die Einführung von Dreifachtherapie-Schemata, die einen Calcineurin-Inhibitor, Steroide und Azathioprin (AZA) oder Mycophenolatmofetil (MMF) umfassen, hat das Risiko einer akuten Abstoßung bei einer Nierentransplantation stark reduziert. Die Langzeitanwendung von sowohl Calcineurin-Inhibitoren als auch Steroiden ist jedoch mit schwerwiegenden Toxizitäten verbunden, die sich letztendlich auf das Überleben von Patienten und Transplantaten auswirken. Die Minimierung der chronischen Immunsuppression ist daher von größter Bedeutung, um das Überleben von Patienten und Transplantaten zu verbessern. Daher hat die Suche nach Strategien, die eine spezifische Immun-Hyporeaktivität oder sogar Toleranz hervorrufen – idealerweise durch kurzfristige Interventionen, die nur auf die pathogene Immunantwort abzielen und die schützende Immunantwort des Wirts unbeeinträchtigt lassen – einen „heiligen Gral“ für Transplantationsimmunologen geliefert.

Wir haben kürzlich herausgefunden, dass eine Induktionstherapie mit Basiliximab und niedrigeren (etwa ein Viertel) Dosen von Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Globulin (RATG) als herkömmliche Dosen in Kombination mit einer Erhaltungstherapie mit niedrig dosiertem CsA und MMF eine unwirksame Prävention einer akuten Abstoßung ohne Steroide ermöglichte. Bemerkenswert ist, dass im Gegensatz zu Induktionsprotokollen mit "Standard"-RATG-Dosen das obige Regime extrem gut vertragen wurde, das Risiko akuter Zytolysereaktionen vermied, das Auftreten von immunhämolytischer Anämie und die Notwendigkeit von Transfusionen roter Blutkörperchen verringerte. Darüber hinaus erhöhte dieser Ansatz nicht das Risiko von CMV-Reaktivierungen oder lymphoproliferativen Störungen, selbst im Vergleich zu dreifach immunsuppressiven Standardbehandlungen ohne Induktionstherapie.

Die in dem obigen Protokoll verwendeten CsA-Dosen waren etwa die Hälfte der gegenwärtig in der klinischen Praxis verwendeten Dosen. Es wurde jedoch berichtet, dass selbst diese sehr niedrigen Dosen eine signifikante Toxizität aufweisen, die langfristig die Transplantatfunktion und das Überleben beeinträchtigen kann. Daher könnte die Implementierung innovativer immunsuppressiver Strategien, die ein frühes und sicheres Absetzen der Calcineurin-Inhibitor-Therapie ermöglichen, erhebliche klinische Auswirkungen in Bezug auf eine verbesserte Nierenfunktion und ein langfristiges Überleben haben. Dies würde auch die nachteiligen Wirkungen einer chronischen CsA-Therapie auf den arteriellen Blutdruck, das Lipidprofil und den Blutzucker vermeiden, die insgesamt das kardiovaskuläre Gesamtrisiko bei diesen Patienten bemerkenswert erhöhen.

Zu diesem Zweck könnte eine Induktionstherapie mit Basiliximab plus niedrig dosiertem RATG helfen, einen Zustand reduzierter Immunreaktivität zu induzieren, der es ermöglichen könnte, Steroide und CsA nacheinander abzusetzen, ohne das Ergebnis der Transplantation nachteilig zu beeinflussen.

Der Nachweis, dass MMF die Produktion von Anti-HLA-Antikörpern unterdrückt, die Rekrutierung von mononukleären Zellen in das Allotransplantat sowie die Proliferation von arteriellen glatten Muskelzellen hemmt, wurde als Hinweis darauf gewertet, dass MMF eine wichtige schützende Wirkung gegen die Entwicklung und das Auftreten von HLA-Antikörpern haben könnte Progression von CAN. Somit würde ein immunsuppressives Regime, das auf niedrig dosiertem MMF als einzigem Antiabstoßungsmedikament basiert, nicht nur die chronische Toxizität von Steroiden und Calcineurin-Inhibitoren vermeiden, sondern auch das Risiko von CAN, der Hauptursache für den Verlust von Allotransplantaten, langfristig begrenzen. Andererseits ergab die Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS)-Studie, dass AZA bei der Verhinderung einer akuten Allotransplantatabstoßung bei CsA-behandelten Nierentransplantatempfängern ebenso wirksam wie MMF war, selbst nach dem Steroidentzug. Da die akute Allotransplantat-Abstoßung einer der stärksten Prädiktoren für CAN ist, können diese Befunde dahingehend gewertet werden, dass AZA langfristig mit MMF auch eine ähnliche Schutzwirkung gegen die Entwicklung von CAN teilen könnte. Darüber hinaus muss betont werden, dass die chronische CsA-Nephrotoxizität eine Hauptkomponente von CAN ist. Daher können Prävalenz und Schweregrad von CAN bei Patienten mit CsA-freien immunsuppressiven Regimen reduziert werden. In diesem klinischen Umfeld könnten die Vorteile von MMF gegen die Entwicklung von CAN die von AZA nicht merklich übertreffen. Sollte dies der Fall sein, könnte AZA die gleichen Vorteile wie MMF bieten, jedoch zu deutlich niedrigeren Kosten, da AZA bei äquivalenten Dosen etwa 15-mal günstiger ist als MMF.

Unabhängig davon würde eine MMF- oder AZA-Monotherapie die meisten Komplikationen chronischer immunsuppressiver Therapien, einschließlich Steroide und Calcineurin-Inhibitoren, wie metabolische, osteomuskuläre und kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs und opportunistische Infektionen, vermeiden oder begrenzen.

ZIELE Primär Zum Vergleich der Inzidenz von CAN 3 Jahre nach der Transplantation bei Patienten, die eine Induktionstherapie mit Basiliximab und niedrig dosiertem RATG erhielten und randomisiert einer Erhaltungs-Immunsuppression mit niedrig dosiertem MMF oder AZA-Monotherapie unterzogen wurden.

Sekundär

1. Jahr

   • Bewertung der gesamten kumulativen Inzidenz (unabhängig von der Randomisierung) von akuten Abstoßungen und von Tubulitis bei der histologischen Bewertung nach 1 Jahr
   • Vergleich der kumulativen Inzidenz von akuten Abstoßungen und von Tubulitis in den beiden Behandlungsgruppen

2. Jahre

   • Bewertung der gesamten kumulativen Inzidenz (unabhängig von der Randomisierung) von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungen während der CsA-Verjüngung
   • Vergleich der kumulativen Inzidenz von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungen in den beiden Behandlungsgruppen

3. Jahre

   • Bewertung der Gesamtinzidenz (unabhängig von der Randomisierung der Behandlung) von CAN und der möglichen Beziehungen zwischen den histologischen Veränderungen nach 3 Jahren und den histologischen Befunden bei der Nierenbeurteilung vor der Transplantation (Baseline) oder früheren akuten Abstoßungsepisoden, die vor oder nach CsA-Entzug beobachtet wurden
   • Bewertung des globalen (vaskulären, glomerulären und tubulären-interstitiellen) Scores chronischer histologischer Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert in der Studiengruppe als Ganzes, in den beiden Behandlungsarmen und innerhalb der beiden Untergruppen, die den CsA-Entzug abschließen oder nicht abschließen

4. Jahre

   • Bewertung des Überlebens und der Funktion von Patienten und Transplantaten, der Inzidenz von CAN und möglicher Beziehungen zwischen den histologischen Veränderungen nach 4 Jahren und den histologischen Befunden zu Studienbeginn und 3 Jahre nach der Transplantation oder früheren akuten Abstoßungsepisoden, die vor oder nach dem CsA-Entzug beobachtet wurden
   • Um das Gesamtüberleben und die Funktion des Patienten und des Transplantats, die Inzidenz von CAN und den globalen Histologie-Score in den beiden Behandlungsgruppen zu vergleichen.

DESIGN Zweihundertvierundzwanzig Nierentransplantatempfänger von verstorbenen Spendern erhalten eine Induktionstherapie mit zwei 20-mg-Basiliximab-Injektionen im Abstand von 4 Tagen, eine siebentägige Kur mit RATG (0,5 mg/kg/Tag) und intravenösem Methylprednisolon für sechs Tage randomisiert auf einer 1:1-Basis einer 3-jährigen Behandlung mit niedrig dosiertem MMF oder AZA, zusätzlicher CsA-Erhaltungstherapie zugeteilt werden. Nach 1 Jahr werden abstoßungsfreie Patienten ohne Anzeichen einer Tubulitis bei der Nierenbiopsie CsA schrittweise verjüngen/entziehen und 3 Jahre nach der Transplantation eine Nierenbiopsie erhalten, um das Vorhandensein und den Schweregrad von CAN zu beurteilen. Sollte die kumulative Inzidenz akuter Abstoßungsreaktionen während des CsA-Entzugs 15 % überschreiten, wird die Studie abgebrochen. Sollte sich die Inzidenz zwischen den beiden Behandlungsarmen um > 30 % unterscheiden, erhalten alle Patienten die wirksamste Behandlung und die Nachsorge wird fortgesetzt. Eine abschließende Biopsie wird 4 Jahre nach der Transplantation wiederholt.