MMF vs. AZA for nyretransplantasjon (ATHENA)

INNLEDNING Innføringen av trippelterapiregimer som inkluderer en kalsineurinhemmer, steroider og azatioprin (AZA) eller mykofenolatmofetil (MMF) reduserte risikoen for akutt avstøtning ved nyretransplantasjon. Imidlertid er langvarig bruk av både kalsineurinhemmere og steroider assosiert med alvorlig toksisitet som til slutt påvirker pasientens og transplantatets overlevelse. Minimering av kronisk immunsuppresjon er derfor av største betydning for å forbedre pasientens og transplantatets overlevelse. Derfor har jakten på strategier som induserer spesifikk immunforsvar eller til og med toleranse - ideelt sett via kortsiktige intervensjoner som kun vil målrette mot den patogene immunresponsen og la den beskyttende vertens immunrespons være usvekket - gitt en "hellig gral" for transplantasjonsimmunologer.

Vi fant nylig at induksjonsterapi med basiliximab og lavere (omtrent en fjerdedel) enn konvensjonelle doser av Rabbit Anti-human Thymocyte Globulin (RATG), kombinert med lavdose CsA og MMF vedlikeholdsterapi, tillot ineffektiv forebygging av akutt avstøtning uten steroider. Merk at i motsetning til induksjonsprotokoller med "standard" RATG-doser, ble regimet ovenfor ekstremt godt tolerert, unngikk risikoen for akutte cytolysereaksjoner, reduserte forekomsten av immuno-hemolytisk anemi og behovet for transfusjoner av røde blodlegemer. Dessuten økte ikke denne tilnærmingen risikoen for CMV-reaktiveringer eller lymfoproliferative lidelser, selv sammenlignet med standard trippel immunsuppressive regimer uten induksjonsterapi.

Dosene av CsA brukt i protokollen ovenfor var omtrent halvparten av dosene som for tiden brukes i klinisk praksis. Imidlertid har selv disse svært lave dosene blitt rapportert å ha en betydelig toksisitet som på lang sikt kan påvirke graftfunksjonen og overlevelsen negativt. Implementering av innovative immunsuppressive strategier som gjør det mulig tidlig og trygt å seponere kalsineurinhemmerterapi kan ha store kliniske implikasjoner når det gjelder forbedret nyrefunksjon og langsiktig overlevelse. Dette vil også unngå de negative effektene av kronisk CsA-behandling på arterielt blodtrykk, lipidprofil og blodsukker som totalt sett øker den generelle kardiovaskulære risikoen hos disse pasientene.

For dette formålet kan induksjonsterapi med basiliximab pluss lavdose RATG bidra til å indusere en tilstand med redusert immunrespons som kan tillate sekvensiell uttak av steroider og CsA uten å påvirke resultatet av transplantasjonen negativt.

Bevis på at MMF undertrykker produksjonen av anti-HLA-antistoffer, hemmer rekruttering av mononukleære celler inn i allotransplantatet, samt spredning av arterielle glatte muskelceller, har blitt tatt for å antyde at MMF kan spille en viktig beskyttende effekt mot utvikling og progresjon av CAN. Dermed vil et immunsuppressivt regime basert på lavdose MMF som eneste antiavstøtningsmiddel ikke bare unngå kronisk toksisitet av steroider og kalsineurinhemmere, men vil også begrense risikoen for CAN, hovedårsaken til tap av allograft på lang sikt. På den annen side fant imidlertid Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) studien at AZA var like effektiv som MMF for å forhindre akutt allograftavstøtning hos CsA-behandlede nyretransplanterte, selv etter steroidabstinens. Siden akutt allograftavstøtning er en av de sterkeste prediktorene for CAN, kan disse funnene antas å antyde at AZA på lang sikt kan dele med MMF også en lignende beskyttende effekt mot utvikling av CAN. Dessuten må det understrekes at kronisk CsA nefrotoksisitet er en viktig komponent i CAN. Dermed kan prevalensen og alvorlighetsgraden av CAN reduseres hos pasienter på CsA-frie immunsuppressive regimer. I denne kliniske settingen kan det hende at fordelene med MMF mot utvikling av CAN ikke overgår nevneverdig fordelene til AZA. Skulle dette være tilfelle, kan AZA gi de samme fordelene med MMF, men til bemerkelsesverdig lavere kostnader siden, ved tilsvarende doser, er AZA omtrent 15 ganger billigere enn MMF.

Uavhengig av det ovennevnte, vil MMF- eller AZA-monoterapi unngå eller begrense de fleste komplikasjoner ved kroniske immunsuppressive regimer, inkludert steroider og kalsineurinhemmere, som metabolske, osteomuskulære og kardiovaskulære sykdommer, kreft og opportunistiske infeksjoner.

FORMÅL Primært Å sammenligne forekomsten av CAN 3 år etter transplantasjon hos pasienter som får induksjonsterapi med basiliximab og lavdose RATG og randomisert til vedlikeholdsimmunsuppresjon med lavdose MMF eller AZA monoterapi.

Sekundær

1. år

   • For å vurdere den samlede kumulative forekomsten (uavhengig av randomisering) av akutte avstøtninger og tubulitt ved 1-års histologisk evaluering
   • For å sammenligne den kumulative forekomsten av akutte avstøtninger og av tubulitt i de to behandlingsgruppene

2. år

   • For å vurdere den samlede kumulative forekomsten (uavhengig av randomisering) av biopsi-påviste akutte avvisninger under CsA-nedtrapping
   • For å sammenligne den kumulative forekomsten av biopsi-påviste akutte avvisninger i de to behandlingsgruppene

3. år

   • For å vurdere den totale forekomsten (uavhengig av behandlingsrandomisering) av CAN og mulige sammenhenger mellom histologiendringene etter 3 år og histologiske funn ved nyreevaluering før transplantasjon (baseline) eller tidligere akutte avstøtningsepisoder observert før eller etter CsA-abstinens
   • For å vurdere den globale (vaskulære, glomerulære og tubulær-interstitielle) poengsummen for kroniske histologiske endringer sammenlignet med baseline i studiegruppen som helhet, i de to behandlingsarmene og i de to undergruppene som fullfører eller ikke fullfører CsA-uttak

4. år

   • For å vurdere pasientens og transplantatets overlevelse og funksjon, forekomst av CAN og mulige sammenhenger mellom histologiendringene ved 4 år og histologiske funn ved baseline og 3 år etter transplantasjon, eller tidligere akutte avstøtningsepisoder observert før eller etter CsA-seponering
   • For å sammenligne samlet pasient- og graftoverlevelse og funksjon, forekomst av CAN og den globale histologiskåren i de to behandlingsgruppene.

DESIGN To-hundre-tjuefire nyretransplanterte mottakere fra avdøde givere som har fått induksjonsterapi med to 20 mg basiliximab-injeksjoner med 4 dagers mellomrom, en syv-dagers kur med RATG (0,5 mg/kg/dag) og intravenøs metylprednisolon i seks dager, vil fordeles tilfeldig på 1:1 basis til 3-års behandling med lavdose MMF eller AZA, tilleggs CsA vedlikeholdsbehandling. Ved 1 år vil avstøtningsfrie pasienter uten tegn på tubulitt ved nyrebiopsi gradvis trappe ned/ta ut CsA og vil ha en nyrebiopsi 3 år etter transplantasjon for å evaluere tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av CAN. Skulle den kumulative forekomsten av akutt avvisning overstige 15 % under CsA-uttak, vil studien bli stoppet. Skulle forekomsten avvike med >30 % mellom de to behandlingsarmene, vil alle pasienter få den mest effektive behandlingen og oppfølgingen vil fortsette. En siste biopsi vil bli gjentatt 4 år etter transplantasjonen.