MMF vs. AZA til nyretransplantation (ATHENA)

INTRODUKTION Indførelsen af ​​tredobbelte behandlingsregimer, der inkluderer en calcineurinhæmmer, steroider og azathioprin (AZA) eller mycophenolatmofetil (MMF) reducerede i høj grad risikoen for akut afstødning ved nyretransplantation. Imidlertid er langvarig brug af både calcineurinhæmmere og steroider forbundet med alvorlige toksiciteter, der i sidste ende påvirker patientens og transplantatets overlevelse. Minimering af kronisk immunsuppression er derfor af afgørende betydning for at forbedre patientens og transplantatets overlevelse. Således har jagten på strategier, der inducerer specifik immun hyporesponsivitet eller endda tolerance - ideelt via kortsigtede interventioner, der kun vil målrette det patogene immunrespons og efterlade den beskyttende værts immunrespons usvækket - givet en "hellig gral" for transplantationsimmunologer.

Vi har for nylig fundet ud af, at induktionsterapi med basiliximab og lavere (ca. en fjerdedel) end konventionelle doser af kanin Anti-human Thymocyte Globulin (RATG), kombineret med lavdosis CsA og MMF vedligeholdelsesterapi, tillod ineffektiv forebyggelse af akut afstødning uden steroider. Det skal bemærkes, at i modsætning til induktionsprotokoller med "standard" RATG-doser, blev ovenstående regime ekstremt godt tolereret, undgåede risikoen for akutte cytolysereaktioner, reducerede forekomsten af ​​immunhæmolytisk anæmi og behovet for transfusioner af røde blodlegemer. Desuden øgede denne tilgang ikke risikoen for CMV-reaktiveringer eller lymfoproliferative lidelser, selv sammenlignet med standard triple immunsuppressive regimer uden induktionsterapi.

Doserne af CsA anvendt i ovennævnte protokol var ca. halvdelen af ​​de doser, der i øjeblikket anvendes i klinisk praksis. Men selv disse meget lave doser er blevet rapporteret at have en signifikant toksicitet, som på lang sigt kan påvirke graftfunktionen og overlevelsen negativt. Implementering af innovative immunsuppressive strategier, der gør det muligt tidligt og sikkert at seponere calcineurinhæmmerterapi, kan have store kliniske implikationer i form af forbedret nyrefunktion og langsigtet overlevelse. Dette ville også undgå de negative virkninger af kronisk CsA-terapi på arterielt blodtryk, lipidprofil og blodsukker, som samlet set øger den samlede kardiovaskulære risiko hos disse patienter bemærkelsesværdigt.

Til dette formål kan induktionsterapi med basiliximab plus lavdosis RATG hjælpe med at inducere en tilstand med nedsat immunrespons, der kan tillade sekventielt at seponere steroider og CsA uden at påvirke resultatet af transplantatet negativt.

Beviser for, at MMF undertrykker produktionen af ​​anti-HLA-antistoffer, hæmmer rekrutteringen af ​​mononukleære celler i allotransplantatet, såvel som proliferationen af ​​arterielle glatte muskelceller, er blevet taget for at antyde, at MMF kan spille en vigtig beskyttende effekt mod udvikling og progression af CAN. Et immunsuppressivt regime baseret på lavdosis MMF som eneste antiafstødningslægemiddel ville således ikke kun undgå kronisk toksicitet af steroider og calcineurinhæmmere, men ville også begrænse risikoen for CAN, hovedårsagen til tab af allograft på lang sigt. På den anden side fandt Mycophenolate Steroid Sparing (MYSS) forsøget imidlertid, at AZA var lige så effektiv som MMF til at forhindre akut allograftafstødning hos CsA-behandlede nyretransplanterede modtagere, selv efter steroidabstinenser. Da akut allotransplantatafstødning er en af ​​de stærkeste prædiktorer for CAN, kan disse resultater antages at tyde på, at AZA på lang sigt kan dele med MMF også en lignende beskyttende effekt mod udvikling af CAN. Desuden skal det understreges, at kronisk CsA nefrotoksicitet er en væsentlig komponent i CAN. Således kan prævalensen og sværhedsgraden af ​​CAN reduceres hos patienter på CsA-fri immunsuppressive regimer. I disse kliniske omgivelser overstiger fordelene ved MMF mod udviklingen af ​​CAN muligvis ikke mærkbart fordelene ved AZA. Skulle dette være tilfældet, kan AZA give de samme fordele ved MMF, men til bemærkelsesværdigt lavere omkostninger, da AZA ved tilsvarende doser er omkring 15 gange billigere end MMF.

Uanset ovenstående vil MMF- eller AZA-monoterapi undgå eller begrænse de fleste af komplikationerne ved kroniske immunsuppressive regimer, herunder steroider og calcineurinhæmmere, såsom metaboliske, osteomuskulære og kardiovaskulære sygdomme, cancer og opportunistiske infektioner.

FORMÅL Primær At sammenligne forekomsten af ​​CAN 3 år efter transplantation hos patienter, der får induktionsterapi med basiliximab og lavdosis RATG og randomiseret til vedligeholdelsesimmunsuppression med lavdosis MMF eller AZA monoterapi.

Sekundær

1. år

   • At vurdere den samlede kumulative forekomst (uanset randomisering) af akutte afstødninger og tubulitis ved 1-års histologisk evaluering
   • At sammenligne den kumulative forekomst af akutte afstødninger og af tubulitis i de to behandlingsgrupper

2. flere år

   • At vurdere den samlede kumulative forekomst (uanset randomisering) af biopsi-beviste akutte afvisninger under CsA-nedtrapning
   • At sammenligne den kumulative forekomst af biopsi-beviste akutte afvisninger i de to behandlingsgrupper

3. flere år

   • At vurdere den overordnede forekomst (uanset behandlingsrandomisering) af CAN og de mulige sammenhænge mellem histologiske ændringer efter 3 år og histologiske fund ved præ-transplantation (baseline) nyreevaluering eller tidligere akutte afstødningsepisoder observeret før eller efter CsA-seponering
   • At vurdere den globale (vaskulære, glomerulære og tubulær-interstitielle) score for kroniske histologiske ændringer sammenlignet med baseline i undersøgelsesgruppen som helhed, i de to behandlingsarme og inden for de to undergrupper, der fuldfører eller ikke fuldfører CsA-abstinenser

4. flere år

   • At vurdere patientens og transplantatets overlevelse og funktion, forekomst af CAN og mulige sammenhænge mellem histologiske ændringer efter 4 år og histologiske fund ved baseline og 3 år efter transplantation, eller tidligere akutte afstødningsepisoder observeret før eller efter CsA-seponering
   • For at sammenligne overordnet patient- og graftoverlevelse og funktion, forekomst af CAN og den globale histologiscore i de to behandlingsgrupper.

DESIGN To hundrede-fireogtyve nyretransplanterede modtagere fra afdøde donorer, der fik induktionsterapi med to 20 mg basiliximab-injektioner med 4 dages mellemrum, en syv-dages kur med RATG (0,5 mg/kg/dag) og intravenøs methylprednisolon i seks dage, vil fordeles tilfældigt på 1:1-basis til 3-årig behandling med lavdosis MMF eller AZA, tilføjet CsA vedligeholdelsesbehandling. Efter 1 år vil afstødningsfrie patienter uden tegn på tubulitis ved nyrebiopsi gradvist nedtrappe/udtrække CsA og vil have en nyrebiopsi 3 år efter transplantation for at vurdere tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​CAN. Hvis den kumulative forekomst af akut afstødning overstiger 15 % under CsA-tilbagetrækning, vil undersøgelsen blive stoppet. Skulle forekomsten afvige med >30 % mellem de to behandlingsarme, vil alle patienter få den mest effektive behandling, og opfølgningen vil blive fortsat. En endelig biopsi vil blive gentaget 4 år efter transplantationen.