アセトアミノフェンの作用機序

アセトアミノフェンには解熱作用と中程度の鎮痛作用がありますが、抗炎症作用はほとんどありません。 その作用機序は完全には理解されていませんが、おそらく軽度の痛みや発熱の場合に一般的に摂取される用量（1000 mgなど）では、ヒトにおけるアイソフォーム非特異的および部分シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害剤の両方であると考えられます。 この用量では血小板凝集の阻害は観察されませんが、COXによる血小板トロンボキサン生成は約40%抑制されます。 疫学研究では、アセトアミノフェンが 2000 mg 以上の高用量で、従来の非特異的 NSAID と区別できない胃腸有害作用プロファイルを示すことが示唆されています。 したがって、より高い用量で最大の COX 阻害が達成される可能性があります。 興味深いことに、非選択的 COX 阻害剤による完全な COX 阻害は、アスピリンによって誘発される不可逆的な血小板阻害に拮抗する可能性があります。 可逆的阻害剤とは対照的に、アスピリンは、COX の基質結合チャネル内のセリン残基のアセチル化によって作用します。 たとえば、可逆的で非選択的な COX 阻害剤であるイブプロフェンは、アスピリンがこの標的部位にアクセスするのを妨げると考えられています。 この研究では、ヒトにおけるアセトアミノフェンによるCOX阻害が用量依存性であるかどうか、またアセトアミノフェンが低用量アスピリンによる不可逆的なCOX阻害と相互作用するかどうかを調査する。 これは、COX 活性に対するアセトアミノフェンの用量関連の影響を扱い、正常な健康なボランティアにおける低用量アスピリンとの潜在的な薬理学的相互作用を評価します。 主な仮説は、併用療法の6日目に最初の治験薬を投与してから24時間後の血清トロンボキサンB2の測定によって評価されるように、アスピリンの前にアセトアミノフェンを投与すると、アスピリンの不可逆効果が拮抗されるであろうというものである。

2 番目の目的は、喫煙患者の酸化ストレスとシクロオキシゲナーゼ活性に対するアセトアミノフェンの影響を調べることです。 アセトアミノフェンと COX の構造的相互作用は不明ですが、他の NSAID とは異なる分子機構によって酵素を不活化する可能性があります。 したがって、優れた還元剤であるアセトアミノフェンは、COX を活性な酸化型から還元するように作用する可能性があります。 この二機能性酵素のペルオキシダーゼ成分は、阻害されていない場合、その触媒中心を酸化して、その活性に必要なチロシルラジカルを生成します。 実際、一部の還元剤は、インビトロで COX 活性化を防ぐ能力を持っています。 還元がインビボでのアセトアミノフェンによるCOX阻害の基礎である場合、炎症で起こるような高い過酸化濃度の条件下では、それはそれほど顕著ではないと予想されます。 実際、フェノール誘導体であるアセトアミノフェンは、ビタミン E などの他のフェノール化合物と同様にフリーラジカルを消去する抗酸化剤として作用する可能性があり、モデル系で酸化損傷を軽減することが示されています。 この研究では、喫煙者におけるアセトアミノフェンの潜在的な抗酸化作用を調査しています。 このような個人は、酸化ストレスのヒトモデルを代表します。 喫煙者で増加する脂質へのフリーラジカルによる損傷を定量的に評価するための新しいアプローチが適用されます。 さらに、アセトアミノフェンによる COX 阻害が in vivo の酸化剤の調子によって条件づけられるかどうかを決定します。

3 番目の目的は、アセトアミノフェンによる COX 阻害の程度を、徹底的に特徴付けられた非選択的 COX 阻害剤であるイブプロフェンのそれと比較することです。