Meccanismi di azione del paracetamolo

L'acetaminofene ha proprietà analgesiche antipiretiche e moderate, ma in gran parte manca di attività antinfiammatoria. Sebbene il suo meccanismo d'azione non sia del tutto compreso, è probabilmente un inibitore della cicloossigenasi (COX) isoforma non specifico e parziale nell'uomo a dosi comunemente assunte per il dolore lieve e la piressia, come 1000 mg. Sebbene a questo dosaggio non si osservi alcuna inibizione dell'aggregazione piastrinica, la formazione di trombossano piastrinico da parte della COX è ridotta di circa il 40%. Studi epidemiologici suggeriscono che a dosi più elevate, 2000 mg e oltre, il paracetamolo mostra un profilo di effetti avversi gastrointestinali indistinguibile dai tradizionali FANS non specifici. Pertanto, è possibile che la massima inibizione della COX sia raggiunta a dosi più elevate. È interessante notare che l'inibizione completa della COX da parte di inibitori COX non selettivi ha il potenziale per antagonizzare l'inibizione piastrinica irreversibile indotta dall'aspirina. Contrariamente agli inibitori reversibili, l'aspirina agisce mediante acetilazione di un residuo di serina nel canale di legame del substrato della COX. Ad esempio, si ritiene che l'ibuprofene, un inibitore COX reversibile e non selettivo, impedisca all'aspirina di accedere a questo sito bersaglio. Questo studio indaga se l'inibizione della COX da parte del paracetamolo è dose-dipendente negli esseri umani e se il paracetamolo interagisce con l'inibizione irreversibile della COX da parte dell'aspirina a basso dosaggio. Affronta l'effetto correlato alla dose del paracetamolo sull'attività COX e valuta le potenziali interazioni farmacologiche con l'aspirina a basso dosaggio in volontari sani normali. L'ipotesi principale è che la somministrazione di paracetamolo prima dell'aspirina antagonizzerebbe gli effetti irreversibili dell'aspirina, come valutato dalla misurazione del trombossano B2 sierico 24 ore dopo la somministrazione del primo farmaco in studio il giorno 6 della terapia di combinazione.

Il secondo obiettivo determinerà gli effetti del paracetamolo sullo stress ossidativo e sull'attività della cicloossigenasi nei pazienti fumatori. Mentre l'interazione strutturale del paracetamolo con COX è sconosciuta, può inattivare l'enzima mediante un meccanismo molecolare diverso da altri FANS. Pertanto, il paracetamolo, che è un buon agente riducente, potrebbe agire per ridurre la COX dalla sua forma attiva e ossidata. Quando non è inibito, il componente perossidasi di questo enzima bifunzionale ossida il suo centro catalitico per generare un radicale tirosilico necessario per la sua attività. Infatti, alcuni agenti riducenti hanno la capacità di prevenire l'attivazione di COX in vitro. Se la riduzione fosse la base per l'inibizione della COX da parte del paracetamolo in vivo, ci si aspetterebbe che fosse meno pronunciata in condizioni di elevato tono di perossido, come accade nell'infiammazione. In effetti, il paracetamolo, che è un derivato del fenolo, può agire come antiossidante che elimina i radicali liberi come altri composti fenolici, come la vitamina E e ha dimostrato di alleviare il danno ossidativo nei sistemi modello. Questo studio esplora il potenziale effetto antiossidante del paracetamolo nei fumatori. Tali individui rappresentano un modello umano di stress ossidativo. Vengono applicati nuovi approcci alla valutazione quantitativa del danno ai lipidi indotto dai radicali liberi, che sono elevati nei fumatori. Inoltre, viene determinato se l'inibizione della COX da parte del paracetamolo è condizionata dal tono ossidante in vivo.

Il terzo scopo, confronterà il grado di inibizione della COX da paracetamolo con quello di un inibitore della COX non selettivo ampiamente caratterizzato, l'ibuprofene.