Mecanismos de Ação do Acetaminofeno

O acetaminofeno tem propriedades antipiréticas e analgésicas moderadas, mas carece amplamente de atividade antiinflamatória. Embora seu mecanismo de ação não seja totalmente compreendido, é provavelmente um inibidor isoforma inespecífico e parcial da ciclooxigenase (COX) em humanos em doses comumente tomadas para dor leve e pirexia, como 1.000 mg. Embora nenhuma inibição da agregação plaquetária seja observada nesta dosagem, a formação de tromboxano plaquetário pela COX é diminuída em cerca de 40%. Estudos epidemiológicos sugerem que em doses mais altas, de 2.000 mg ou mais, o acetaminofeno apresenta um perfil de efeito adverso gastrointestinal indistinguível dos AINEs tradicionais não específicos. Assim, é possível que a inibição máxima da COX seja alcançada com doses mais altas. Curiosamente, a inibição completa da COX por inibidores não seletivos da COX tem o potencial de antagonizar a inibição plaquetária irreversível induzida pela aspirina. Ao contrário dos inibidores reversíveis, a aspirina atua por acetilação de um resíduo de serina no canal de ligação ao substrato da COX. Por exemplo, acredita-se que o ibuprofeno, um inibidor reversível e não seletivo da COX, impeça o acesso da aspirina a esse local-alvo. Este estudo investiga se a inibição da COX pelo acetaminofeno é dependente da dose em humanos e se o acetaminofeno interage com a inibição irreversível da COX pela aspirina em baixa dose. Ele aborda o efeito relacionado à dose de acetaminofeno na atividade da COX e avalia potenciais interações farmacológicas com doses baixas de aspirina em voluntários saudáveis ​​normais. A hipótese primária é que a administração de acetaminofeno antes da aspirina antagonizaria os efeitos irreversíveis da aspirina, conforme avaliado pela medição do tromboxano B2 sérico 24 horas após a administração do primeiro medicamento do estudo no dia 6 da terapia combinada.

O segundo objetivo determinará os efeitos do paracetamol no estresse oxidativo e na atividade da ciclooxigenase em pacientes fumantes. Embora a interação estrutural do acetaminofeno com a COX seja desconhecida, ela pode inativar a enzima por um mecanismo molecular diferente de outros AINEs. Assim, o acetaminofeno, que é um bom agente redutor, pode agir para reduzir a COX de sua forma ativa e oxidada. Quando não inibido, o componente peroxidase dessa enzima bifuncional oxida seu centro catalítico para gerar um radical tirosil que é necessário para sua atividade. De fato, alguns agentes redutores têm a capacidade de prevenir a ativação da COX in vitro. Se a redução fosse a base para a inibição da COX pelo acetaminofeno in vivo, seria de se esperar que ela fosse menos pronunciada em condições de alto tônus ​​de peróxido, como ocorre na inflamação. De fato, o acetaminofeno, que é um derivado do fenol, pode atuar como um antioxidante eliminador de radicais livres, como outros compostos fenólicos, como a vitamina E, e demonstrou aliviar o dano oxidativo em sistemas modelo. Este estudo explora o potencial efeito antioxidante do paracetamol em fumantes. Esses indivíduos representam um modelo humano de estresse oxidativo. Novas abordagens para a avaliação quantitativa de danos induzidos por radicais livres aos lipídios são aplicadas, que são elevadas em fumantes. Adicionalmente, é determinado se a inibição da COX pelo acetaminofeno é condicionada pelo tom oxidante in vivo.

O terceiro objetivo será comparar o grau de inibição da COX pelo acetaminofeno com o de um inibidor não seletivo da COX completamente caracterizado, o ibuprofeno.