Virkningsmekanismer for acetaminophen

Acetaminophen har febernedsettende og moderate smertestillende egenskaper, men mangler i stor grad antiinflammatorisk aktivitet. Selv om virkningsmekanismen ikke er helt forstått, er den sannsynligvis både en isoform ikke-spesifikk og partiell cyklooksygenase (COX) hemmer hos mennesker i doser som vanligvis tas for mild smerte og pyreksi, for eksempel 1000 mg. Selv om ingen hemming av blodplateaggregering observeres ved denne dosen, reduseres blodplatetromboksandannelse av COX med omtrent 40 %. Epidemiologiske studier tyder på at ved høyere doser, 2000 mg og over, viser acetaminophen en gastrointestinal bivirkningsprofil som ikke kan skilles fra tradisjonelle, uspesifikke NSAIDs. Dermed er det mulig at maksimal COX-hemming oppnås ved høyere doser. Interessant nok har fullstendig COX-hemming av ikke-selektive COX-hemmere potensial til å antagonisere den irreversible blodplatehemmingen indusert av aspirin. I motsetning til reversible inhibitorer, virker aspirin ved acetylering av en serinrest i substratbindingskanalen til COX. For eksempel antas ibuprofen, en reversibel og ikke-selektiv COX-hemmer, å hindre aspirin fra å få tilgang til dette målstedet. Denne studien undersøker om COX-hemming av acetaminophen er doseavhengig hos mennesker og om acetaminophen interagerer med den irreversible COX-hemmingen av lavdose aspirin. Den tar for seg den doserelaterte effekten av acetaminophen på COX-aktivitet og vurderer potensielle farmakologiske interaksjoner med lavdose aspirin hos normale friske frivillige. Den primære hypotesen er at administrering av acetaminophen før aspirin ville motvirke de irreversible effektene av aspirin, vurdert ved måling av serum tromboksan B2 24 timer etter administrering av det første studiemedikamentet på dag 6 av kombinasjonsterapi.

Det andre målet vil bestemme effekten av acetaminophen på oksidant stress og cyclooxygenase aktivitet hos pasienter som røyker. Mens den strukturelle interaksjonen mellom paracetamol og COX er ukjent, kan det inaktivere enzymet ved en molekylær mekanisme som er forskjellig fra andre NSAIDs. Dermed kan paracetamol, som er et godt reduksjonsmiddel, virke for å redusere COX fra sin aktive, oksiderte form. Når den ikke er hemmet, oksiderer peroksidasekomponenten i dette bifunksjonelle enzymet dets katalytiske senter for å generere et tyrosylradikal som er nødvendig for dets aktivitet. Faktisk har noen reduksjonsmidler kapasitet til å forhindre COX-aktivering in vitro. Hvis reduksjon var grunnlaget for COX-hemming av paracetamol in vivo, ville det forventes å være mindre uttalt under forhold med høy peroksidtone, som forekommer ved betennelse. Faktisk kan paracetamol, som er et fenolderivat, fungere som en frie radikalfjernende antioksidant som andre fenoliske forbindelser, for eksempel vitamin E, og har vist seg å lindre oksidativ skade i modellsystemer. Denne studien utforsker den potensielle antioksidanteffekten av acetaminophen hos røykere. Slike individer representerer en menneskelig modell av oksidant stress. Nye tilnærminger til kvantitativ vurdering av frie radikaler indusert skade på lipider brukes, som er forhøyet hos røykere. I tillegg bestemmes det om COX-hemming av acetaminophen er betinget av oksidanttone in vivo.

Det tredje målet, vil sammenligne graden av COX-hemming av acetaminophen med graden av en grundig karakterisert ikke-selektiv COX-hemmer, ibuprofen.